为何女性的药物不良反应率较高？新的小鼠研究或许有助说明

与男性相比，我们对女性如何罹患疾病与疾病的历程，了解相对少得多，因为长期以来，女性在临床前研究和临床药物试验中的代表性不足。

生物医学帮助我们了解疾病发生的时间轴以及如何治疗它们。过去，大部分的研究是在雄性细胞和实验动物（例如小鼠）上进行的。人们一直认为，这种针对男性的“临床前”（pre-clinical）研究的结果也适用于女性，以致目前使用的大多数药物都是根据男性进行的临床试验批准的。然而，男人和女人对疾病的感受／承受能力皆不同，包括疾病如何发展、症状的持续时间和严重程度，以及有效治疗方案。

对疾病的感受不同是单纯因为体型差异？

尽管这些差异现在已得到广泛承认，但科学界尚未完全厘清各种差异及程度。举处方药为例，女性的药物不良反应 ( adverse drug reactions, ADRs ) 的频率较男性高了 50-75%。由于对女性健康风险的担忧，导致许多药物因此被迫退出市场。

许多观点认为女性的药物反应被认为是由于性别上体重的差异，而不是药物在体内作用的差异。因此，若根据体重调整药物剂量，女性通常会接受比现在更低的剂量，这可能可以减轻不良反应。

在近期发表在《 Nature Communications 》上的新研究中，说明事实可能并非如此。科学家以—女性是“较小版本”的男性—的生物医学中基本假设进行研究，但大多数临床前特征（例如葡萄糖水平）都不支持这项基本假设。因此，仅透过根据体重调整剂量，不太可能减轻女性的药物不良反应。

药物不良反应很常见，对医疗保健来说代价高昂

根据男性进行的研究而制定的医疗保健政策，可能会产生深远的影响。在药物不良反应的情况下，从临床和经济角度来看，其影响都是显著的。以澳洲为例，最近的一项研究估计，澳洲每年有 250,000 人因药物入院，造成医疗保健系统约 14 亿美元的损失。药物不良反应也被证明会延长住院时间。在英国的一项大型研究中，因药物不良反应入院的患者平均住院天数为 8 天，总死亡率为 0.15% ，此类入院的预计花费高达 8.47 亿美元。因药物不良反应使健保系统负担沉重，并导致相当大的发病率、死亡率及额外费用。此外，女性经常将不良反应作为停药的原因。如果根据体重调整的药物剂量可以减少药物不良反应，女性或许能从医疗保健系统中获得更大的潜在益处。

证据会说话，依体重减轻剂量某些时机是有用的

但是我们有什么证据显示调整体重有用呢？美国 FDA 已经建议女性改变某些药物，如安眠药物 : 佐沛眠 ( zolpidem）的剂量。此外，一些抗真菌和抗高血压药物，经过调整体重的剂量似乎有效。

另一方面，药物反应与药物在女性体内的作用密切相关，而在男性中则较少。男性和女性之间的生理学也有许多差异，这些差异与药物如何被身体吸收和清除有关，而不是与体重有关。为了厘清问题的根源，研究团队借由一种在进化生物学 ( evolutionary biology ) 中广泛被使用的方法，称为“异速生长（allometry）”；透过这种生物缩放的研究，检查对应尺度上感兴趣的特征与体型之间的关系。他们将异速生长分析应用于雄性和雌性的 363 个临床前特征，包括来自国际小鼠表型联盟 ( International Mouse Phenotyping Consortium ) 的超过 200 万个数据点。团队专注于一种最常见的疾病模型动物：小鼠，并试图仅用体重来解释临床前特征（例如脂肪量、葡萄糖、低密度脂蛋白胆固醇）中的性别差异。

研究分析在许多无法用体重差异解释的特征中，发现了性别差异。一些例子是生理学特征：铁水平和体温；形态学特征：如瘦体型和脂肪量；以及心脏特征：如心率变异性。团队发现，在所有检查特征中，特征与体重之间的关系差异很大，这意味着男性和女性之间的差异不能一概而论，也就是说，女性不仅仅是男性的较小版本。

若在某些情况下忽略这些差异，例如红血球细胞、骨骼和器官的测量，可能会导致特定性状的大量人口变异遗失 ( 女性高达 32%，男性高达 46% ) 。这种复杂性表示我们需要根据具体情况，考虑药物剂量的性别差异。

一刀切的治疗方式并不适合所有人

在个性化医疗干预触手可及、针对特定患者的解决方案即将出现的时代，我们现在知道医学研究非常需要基于性别的数据，来以公平有效的方式继续前进。

这项研究揭示了男性和女性在许多临床前特征上的差异方式，表明生物医学研究需要更密切地关注衡量两性的差异。特别是性别与药物剂量之间的关系，研究数据表明男性和女性对剂量反应可能不同，并协助阐明这些性质的差异，同时提供减少药物不良反应的途径。

延伸阅读：药物基因体学术大会：精准医疗新趋势，台湾 LDTS 规范与药物不良反应基因检测

参考资料：
1. https://theconversation.com/women-are-50-75-more-likely-to-have-adverse-drug-reactions-a-new-mouse-study-finally-helps-explain-why-195358
2. https://cshperspectives.cshlp.org/content/14/4/a039156.full
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7275616/