ASH2020 亮點:雙特異性抗體抗血癌(上)

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雙特異性抗體(bispecific antibodies)是由 2 種針對不同抗原的抗原结合片段(fragment of antigen binding, Fab)或單鏈變異區片段(single-chain variable fragment, scFv)結合成為一的新型抗體藥品,它同時與二種以上不同的抗原決定位(epitope)結合並具有專一性。

延伸閱讀:顯露光芒! 雙特異性抗體市場與臨床現況

在 ASH 2020 數位年會中,各大藥廠也發布各自的雙特異性抗體抗血癌的最新臨床數據,如 Pfizer 的 PF-06863135(BCMA-CD3)治療多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma),Johnson&Johnson 的 teclistamab(BCMA-CD3)治療多發性骨髓瘤,Roche 的 cevostamab(FcRH5-CD3)治療多發性骨髓瘤、mosunetuzumab(CD20-CD3)或 glofitamab (CD20-CD3)治療多種非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。

Pfizer 的 PF-06863135 治療多發性骨髓瘤的第一期臨床試驗

Pfizer 公布一項第 1 期臨床試驗(NCT03269136)結果,以 BCMA-CD3 雙特異性抗體 PF-06863135 治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者,83% 的患者在最高劑量表現下達到了臨床反應,且所有皮下劑量都顯示可控制的安全性,且未觀察到劑量限制性毒性。

該試驗分析 30 名復發或難治性多發性骨髓瘤患者,評估 PF-06863135 皮下給藥的安全性和耐受性,確定最大耐受劑量,並選擇給未來第 2 期臨床試驗的建議劑量。在這項研究中,在劑量遞增期間,在評估的任何皮下劑量水平(每週 80 μg/kg 至1,000 μg/ kg)中均未觀察到劑量限制性毒性。

據報告有73.3%的患者發生細胞激素釋放症候群(CRS),並且僅限於第 1 級(56.7%)或第 2 級(16.7%)副作用。超過 10% 的患者發生第 3 級以上的副作用,包括淋巴細胞減少症(53.3%),嗜中性白血球減少症(26.7%),血小板減少症(16.7%)和貧血(16.7%)。

在隊列中有效劑量範圍為每週 215 μg/kg 至1000μg/kg的 20 名患者中,整體反應率(ORR)為80%。在這 20 名患者中,有 6 名達到嚴格的完全反應或完全反應,3 名達到了很好的部分反應,另外 6 例達到了部分反應。3 名反應患者已接受至少一種先前針對 BCMA 的治療。在最高劑量為 1000 μg/kg時,ORR 為 83%(5/6)。

根據這些數據,未來第 2 期臨床試驗的劑量將為每週 1,000 μg/kg。

Johnson&Johnson 的 teclistamab 治療多發性骨髓瘤的第一期臨床試驗

Johnson&Johnson 也公布其雙特異性抗體 teclistamab(JNJ-64007957)治療復發或難治性多發性骨髓瘤的第 1 期臨床試驗(NCT03145181),在經過大量先前接受其他治療的患者中,皮下注射 1500 μg/kg teclistamab 的整體反應率(ORR)為73%(16/22)。另外,靜脈內注射的最新結果證明了反應的持久性。

經過測試之後,推薦的皮下注射的第二階段劑量(RP2D)為 1500 μg/kg,但最大耐受劑量尚未確定。55% 的患者接受 1500 μg/kg 皮下給藥達到了很好或更好的局部反應(12/22),23% 的患者(5/22)達到了完全反應或更好的完全反應。

在追蹤時間中位數 3.9 個月(1.7-7.4個月)後,接受 1500 μg/kg 皮下給藥治療的反應者中有 94%(15/16)存活且無惡化。在該劑量下,患者反應似乎是持久的,並且隨著時間的推移且效果加深。

再來,他們分析 11 名完全反應的患者接受靜脈注射和皮下劑量的最小殘留疾病(minimal residual disease, MRD)。結果顯示,其中 8 名患者的 MRD 陰性完全反應閾值為10 -6,另一名為 10 -5。所有 5 名可評估的患者均證實 MRD 陰性。

安全性方面,接受 1500μg/kg 皮下給藥的患者,有 64% 的患者發生第 1 級或第 2 級的細胞激素釋放症候群(CRS),並且通常僅限於逐步增加劑量或逐漸增加劑量和首次全劑量。沒有患者因 CRS 中斷治療。在其中 33 名患者中,僅觀察到一個可逆的神經毒性事件。其他副作用,包含,嗜中性白血球減少症(52%)、貧血(39%)、血小板減少症(33%)、白血球減少症(33%); 和疲勞(24%)。

由上述數據得知,1500μg/kg 皮下給藥的選擇得到的安全性、功效、藥代動力學和藥效學的支持。

延伸閱讀:ASH2020 亮點:CD58 缺失降低 CAR-T 抗血癌的反應

參考資料:
1. https://www.businesswire.com/news/home/20201207005166/en/Pfizer-Reports-Positive-Clinical-Data-for-BCMA-CD3-Bispecific-Antibody-PF-06863135-in-Multiple-Myeloma
2. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/december/off-the-shelf-immune-drug-shows-promise-in-aggressive-multiple-myeloma
3. http://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/08/2141042/0/en/Roche-presents-new-data-from-its-bispecific-antibody-portfolio-across-a-range-of-blood-cancers.html

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