治病“黄金”的规范及益生菌开发的挑战与契机 – 第三届亚洲微生物体趋势论坛 (Asia Microbiome Conference)

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粪菌移植合法上路 ? 各国怎么看

台北荣民总医院的吴俊颖医师,以“微菌丛植入治疗 (FMT) 特管办法与国外法规介绍”为题,提到粪菌移植 (FMT,因考量民众观感故改名为:微菌丛植入治疗) 早在东晋时期就有相关记载,且不只是人类的粪便,连动物的粪便都被当成药材。2013 年发表于新英格兰期刊的论文提到粪菌移植的疗法,成功率高达八成,因此备受瞩目,现阶段全球也都相关临床试验开始进行,台湾卫福部也于去年商讨 FMT 合法上路事宜。

捐血要确定血型,器官移植则要注意捐赠者与受者的免疫配对,而粪便治疗则是要担心感染的可能性。目前 FMT 法规尚无全球一致的黄金准则,已出现明确规范 FMT 的国家有法国,将 FMT 视为药物来规范,比利时则表示 FMT 可能以药物方式来管理,并不明确:奥地利方面,将 FMT 归类为疗法,而非药物或医材。在欧洲共识 (european consensus) 里有给予各国施行 FMT 的建议,包含相关设施和配套措施的建立,相关技术人员之规范、临床训练,纳入跨领域人才如肠胃科医师、感染科医师、微物学家等,还有术前后的行政管理与追踪,保障操作人员之安全性、粪便数据库的建立(stool banking)等等。吴医师表示,希望台湾本土能建立一、两个粪菌银行,台北荣总也已开始推动。

澳洲是将 FMT 当作生物制剂,美国则是当成新药开发来管理,规范严谨,美国 FDA 于 2016 年出现非目前管制重点(enforcement discretion),要做长期追踪,而美国消化性学会也开始推动全国性粪菌银行的数据库登录,这方面台湾可做参考。台湾于 2014 年有订定相关审查规范,采取较宽松的规定,至少要有感染科医师和肠胃科医师,不过台湾 FMT 共识有三项特色:1. 亚洲第一个共识 2.  跨界参与 3. 达到落实建立执行的状况,特管办法也有公布,FMT 中文翻译成微菌丛植入治疗,不过要施行的院所还是要送卫福部审查通过,而非各医院 IRB 通过即可。

台北荣民总医院 吴俊颖 教授

FMT 于中国施行的现况

南京医科大学的崔伯塔博士分享粪菌移植 (FMT) 在中国执行的现况,主要适应症为:困难梭状芽孢杆菌感染症 (CDI)、发炎性肠道疾病 (IBD)、大肠激躁症 (IBS) 等。自南京大学 2012 年开启第一例的粪菌治疗,目前中国已施行了五千例,其中七成以治疗 IBD 为主。崔博士指出,FMT 并没有想像中容易,因为牵涉到细菌的体系,有些论文认为有效,也有论文则否,造成差异的主因是方法学的不同,所以崔博士提出了 FMT 体系的建设,包含:

  1. 供体选择:即谁适合捐赠,指标有:年龄、生理病理状况、和受体之间的关系等。崔博士分享自己的经验,针对感染性疾病,可以选择亲属,但免疫相关疾病,就不推荐亲属,因遗传背景类似。他透过问卷调查,以及定序技术分析患者需要的菌种来筛选供体。
  2. 受体准备:即谁适合接受该治疗。
  3. 粪菌制备:包含粪菌 GMP 实验室的建立、让操作者不会接触到粪菌,且不良率也明显下降。南京医科大学和其他大学有共同研发自动化分菌系统,整个制备过程也从早期手动操作到现在的智能辅助,迈入自动化。
  4. 粪菌移植途径:有口服胶囊、消化道植管、传统灌肠、鼻空肠、直接打入等等。施行时间要尽量缩短,以减少肠道营养菌在空气中的暴露时间,所以后来推出“一小时方案”。还有移植频率及量,以及术后安全性评估等等,任一环节出错都会让疗效打折扣。

此外,安全性是众所关注的议题,崔博士提到,他们曾做了长达一年的追踪,施行 184 次 FMT 治疗,有 13.6 % 的病人出现轻度不良事件 (Adverse Event, AE),但一个月后就无 AE 发生,所以是相对安全的疗法。也有患者腹痛腹泻数小时后自行缓解;另外,有报告发现治疗后出现巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 感染,但该名患者是自行在家注射 FMT 所引起;在短期观察下,目前无不良事件,但仍在进行长期追踪中。中国也已建立菌群移植平台:协助治疗记录、评估疗效、决策判别,以及风险控管。

崔博士提到医师可透过中华粪菌库可申请 FMT 疗法,该平台也提供专业微信社群团队向医师进行指导,目前已覆蓋超过 26 个城市和自治区,从 3-82 岁的患者。FMT 治疗也能节省医疗成本,根据 FMT 于 CDI 的治疗成果数据,平均一位患者可节省一万七千多美元,目前也有 74% 的患者愿意接受再次 FMT 治疗,且 FMT 与肿瘤治疗、免疫治疗的关联,也开启了研究新热点。仅管如此,仍有许多病人对此不了解而错失治疗的机会,所以崔博士呼吁多进行教育宣导,让更多人了解 FMT,但他也提醒切莫盲目推广。

南京医科大学 崔伯塔 博士

新益生菌时代来临:

益生菌与精神/神经性疾病的关联

阳明大学生化所的蔡英杰教授表示,过去精神疾病并不会跟益生菌和肠道菌联想在一起,但现在不可同日而语。2015 年 Nature 期刊就篇评论文章指出“心理健康,由肠道开始思考 (Thinking from the gut) ”,并提出精神益生菌 (psychobiotics) 的概念,点出肠道菌与精神健康和精神疾病如躁郁症、忧郁症等的关连。

蔡教授表示,过去认为益生菌会让好菌、坏菌达到平衡,但其实它不只改变肠道菌,而是直接跟肠道的神经系统及肠道的免疫系统起作用,进而改变肠道菌相的平衡。透过动物实验发现,使用益生菌 PS128 (L.plantarum) 会让忧郁症小鼠脑中的多巴胺产生变化,影响脑部的酬赏系统 (reward system),血清素 (serotonin) 浓度上升,血中的压力贺尔蒙皮质酮(Corticosterone)则下降,让小鼠变得放松又有活力,目前益生菌 PS128 已取得中、台、美、日、韩等多国专利,范围包括菌株本身的专利及其用于预防或治疗忧郁,肠躁症及功能性胃肠失调等。

他也特别提到 PS 128 在神经退化性疾病帕金森氏症 (Parkinson’s disease) 的应用,透过小鼠模型发现喂食 PS128 后会产生保护神经细胞的效果;再者,蔡教授团队收集 72 位自闭症男童进行研究,发现服用 PS128 组其症状有改善的现象,目前他也和国内外医疗单位进行自闭症、帕金森氏症、妥瑞症、铁人三项等临床试验,盼帮助改善社会大众的精神健康。

阳明大学 蔡英杰教授

益生菌为慢性肾病带来新契机

台湾大学的陈明汝教授指出,在台湾,洗肾人数多,慢性肾病 (CKD) 也名列十大死因的第九名,该病会导致肾功能逐渐丧失,产生尿毒症,且全球每 10 人中就有 1 人罹患,是不容忽视的全球性健康问题。然而,目前已证明肠道菌可能是让胃肠道处于慢性炎症状态的关键因素,若能调节肠道菌的生长和代谢,可望为 CKD 治疗提供新的解决方案。

过去十年中,CDK 益生菌疗法的相关研究崛起,目前已在体外模型和各种动物和人体 CKD 研究中,发现益生菌能降低尿毒素的产生和改善肾功能。陈教授和她的团队与药厂合作,使用较接近人类遗传及微生物特征的迷你猪模型,进行益生菌在 CKD 迷你猪模型的疗效,并探讨微生物菌群的调节及可能的生物标记 (biomarker)。透过观察肾脏病人的食量、体重是否减轻,以及血液生化指标如血中尿素氮 (BUN) 和血清肌酸酐 (Creatinine),可观察到该益生菌对血清肌酸酐的下降是有效的,其次,再分析发炎反应相关细胞激素 IL-6 及肿瘤坏死因子(TNF-α) 也皆呈现下降,证实益生菌在 CKD 猪模型中的效用;更进一步做次世代定序 (NGS) 分析,发现使用益生菌后的猪其菌相之丰度和变化度都较高。未来预计将不同的菌种共同培养,探讨菌与菌之间的交互作用对病征是否有影响。

台湾大学 陈明汝教授

益生菌可望减缓遗传性的新生儿或儿童过敏

成功大学王志尧教授表示,过敏主要与遗传与环境有关,台湾新生儿或儿童受过敏所苦的情形并不少见。常见的过敏病包括过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性气喘(asthma)、异位性皮肤炎(atopic dermatitis, AD)等。世界过敏组织(World Allergy Organization, WAO)指引建议过敏高遗传性怀孕妇女、有过敏儿之哺乳妇女、高过敏危险之婴儿可使用益生菌(probiotics)来减缓过敏的现象。目前台湾卫生福利部已核准的辅助调整过敏体质功能的益生菌包含唾液乳酸杆菌(Lactobacillus salivarius)、约氏乳酸菌(Lactobacillus johnsonii)、副干酪乳酸杆菌(Lactobacillus paracasei)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)等。透过上述益生菌来抑制辅助 T 细胞表现而降低发炎现象,以改善过敏情形,例如格氏乳杆菌能活化调节性 T 细胞(regulatory T cell, Treg)去抑制 Th17 细胞,使得 IL-17 和 IL-23 等发炎因子下降,而达到免疫调节的效果。

成功大学 王志尧教授

益生菌开发在微生物体浪潮下的机会与挑战

食品工业研究所的陈倩琪博士根据 2006 年 FAO/WHO 指出益生菌的保健特性,包含:改善肠胃道功能紊乱、调节免疫、过敏、心血管疾病、泌尿道功能异常等,而益生菌产业的发展从过去仅针对肠胃道功能的第一代、针对免疫调整的第二代、着重代谢症候群的第三代,到迈入改善精神官能的第四代产品。以台湾的市场来说,从过去的休闲食品、膳食补充剂、药品开发,随着次世代定序(NGS) 的发展,开始投入基因体研究,并在微生物体学研究兴起下加入创新思维,虽然曾一度受到塑化剂影响,但仍不减益生菌在保健食品市场上的热度。

陈博士也点出其中的挑战,其一是如何验证具有调节肠道微生物功效的科学性方法。她表示要改变一个正常人的肠道菌相并不容易,因为主要因素还是在于饮食,因此透过使用清肠剂让肠道菌相短暂发生改变,再看益生菌对肠道菌的影响,实验结果发现益生菌的确能有效抑制肥胖,并具有商业化的价值。其二,是研发与技术上的挑战,目前发现这些新世代益生菌多为绝对厌氧菌,因此相关的分离、培养及储存技术的引进与建立就相当重要。

食工所 陈倩琪博士

再者为法规面,陈博士表示国际上 FAO/WHO 有提出益生菌作为食品使用的评估准则,且从2006年发布至今未有任何修正,包含菌株鉴定、安全性评估、功能特性及产品标示四部分。欧盟有 (Qualified Presumption of Safety, QPS) 列表,以具有食用历史,无安全疑虑或低风险用于食品及饲料菌种为主,诉求微生物及其衍生产品要有安全性评估方法,包含:菌种鉴定、菌株差异性、抗生素敏感性测试、以及基因体特性如毒力因子、抗性基因及移转性等。然而,若发现新菌种,除了作上述评估,欧盟仍会将其当成新颖性食品 (novel food) 来规范 ,但却面临一个问题:若该菌种本就来自健康人,为何还是当成新颖性食品? 这是未来法规上值得思考的。

最后,她提到食工所已开发益生菌基因体分析与应用平台, 从菌种的分离、鉴定及保存,再到产品开发都有,随着基因体时代来临,许多特性皆可透过基因体科技做解析,食所工也提供开发相关产品的公司做国外送案审查的服务。最后,她表示新科技浪潮下的益生菌,如何推动新保健食品的新思维,以及和微生物体学作连结,在法规方面的与时俱进也是不可忽视的重要议题。

延伸阅读:皮肤、阴道、口腔的微生物 – 第三届亚洲微生物体趋势论坛 (Asia Microbiome Conference)

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