2023 年药品连续制造之国际法规趋势与发展

连续制造（Continuous Manufacturing，CM）技术的概念已被广泛运用于石化、食品、汽车制造等行业中，但在制药业中尚未完全普及。

制药产业的连续制造最开始是运用于小分子，近年也已运用到大分子药品、细胞治疗产品。目前很少业者是全厂皆运用连续制造，大多为部分制程之连续制造，其中又以下游连续式纯化最具经济效益，设计良好的控制系统整合每项单一步骤，并调整出最佳参数搭配，应用到 GMP 制程可节省 40% 纯化成本并可减少生物制药制程时间，大大提升制程效率，因此近年来，全球制药大厂导入连续制造之案例渐增，目前台湾案例不多，但未来台湾要发展 CDMO 与创新生物制造产业，连续制造之监管规范应要持续关注。

国际现况

截至 2022 年，有 13 种使用 CM 生产的药物在欧洲、日本或美国获得核准，但目前大多仍为小分子固体制剂。其中 2015 年福泰制药（Vertex）用于治疗囊性纤维化的 Orkambi 获得美国 FDA核准，成为全球第一个使用连续制程技术生产的药品。而 2016 年杨森制药（Janssen）的 Prezista 抗病毒剂，是第一个由原先的批次制造转换为连续制造生产核准上市的产品。

随着国际制药公司相继投入于连续制造的技术研发，国际医药法规协和会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）也着手制定连续制造的规范并于 2023 年 3 月完成第 5 阶段，由 ICH 地区/各国药政主管机关发布实施（注 1.）。

该指引在范围部分，包含了原料药、药品（含新药、学名药、生物制剂）、现有产品批次生产转换为 CM 生产之产品、以及其他生物技术产品皆适用此指引。

特别强调连续制造过程的管制策略与验证，在药品开始制造前，就应评估原材料的属性，像是原材料的特性与可能的变动，对连续制造过程是否会造成品质影响。另外若原材料之规格若超出药典规范，或药典无允收标准，则应证明对此原材料所建立之规范的合理性。

在制造环境方面，应在制造现场建立和维护管理系统的启动、关闭、暂停以及处理突发状况的程序。在设备与系统的整合上，需描述并证明设备及系统整合/连接对品质管控之一致性。而在制造过程中要持续的监测与验证，过程中之材料转移与收集，须制订标准，并描述产品流出检测和转移潜在不合格材料/产品的方法。

过程中可运用即时制程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）来监测，但对于资料收集中的任何失误（如需重新校正近红外 NIR 探头等），应有风险评估及替代方案。监控之验证，必须说明连续制造过程中监控与持续监控的可信赖方式，例如监控系统的参数条件、抽样方式、监控频率、统计方法、监控标准等，并证明其合理性。

而运用连续制造技术所生产的药品，其生命周期管理与所有药品的管理是一致的，从产品开发、核准到上市后的管理策略，都须维持一致的品质、安全性与有效性。并持续进行药品的改善，如药品的风险评估、优化资源利用、减少供应链中断风险、降低产品短缺风险、满足患者需求等预防矫正措施（注 2.）。

图：连续制造过程之生命周期管理；资料来源：本报告整理制作

结论

目前以连续式制程制造的药物，取得国际药证的案例仍偏少，且缺少相对应的制程分析技术（Process Analytical Technology，PAT），加上连续式制程不易直接与现有的设施和品管系统串接，在成本与人员训练等多重因素考量下，导致业界对提升连续式制程仍有所却步。

而台湾 TFDA 于 2018 年成为 ICH 正式会员，为协助业者于药品研发制造时能有所依循及参考，并建构与国际协和之药品审查标准，TFDA 已陆续公告 ICH 指引采认清单，依据 TFDA 2023 年 5 月 30 最新公告之 ICH 采认清单（注 3.），也尚无 ICH Q13 原料药和药品的连续制造指引。

连续制造技术尚在发展中，且国际大药厂与部分台湾业者皆已具备此思维，随着全球医药科技的进展，未来此先进制造技术将会日臻成熟。对 CDMO 厂商而言，连续式制程具有自动化、能增加制程弹性的优势，可帮助公司节省劳动人力、减少人为失误，同时在面对变化的生产品项上，适应性更佳。而细胞治疗产品，客制化产量小，若操作失误或污染，会直接影响病人的生活，连续制造流程将会是减少这些风险的好方法。

注解

1. ICH, ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products, https://www.ich.org/page/quality-guidelines (last visited June 5, 2023).
2. 同前注。
3.〈国际医药法规协和会(ICH)指引采认清单〉，卫生福利部，2023/05/30，（最后浏览日：2023/8/21）。