2023 年藥品連續製造之國際法規趨勢與發展

連續製造（Continuous Manufacturing，CM）技術的概念已被廣泛運用於石化、食品、汽車製造等行業中，但在製藥業中尚未完全普及。

製藥產業的連續製造最開始是運用於小分子，近年也已運用到大分子藥品、細胞治療產品。目前很少業者是全廠皆運用連續製造，大多為部分製程之連續製造，其中又以下游連續式純化最具經濟效益，設計良好的控制系統整合每項單一步驟，並調整出最佳參數搭配，應用到 GMP 製程可節省 40% 純化成本並可減少生物製藥製程時間，大大提升製程效率，因此近年來，全球製藥大廠導入連續製造之案例漸增，目前臺灣案例不多，但未來臺灣要發展 CDMO 與創新生物製造產業，連續製造之監管規範應要持續關注。

國際現況

截至 2022 年，有 13 種使用 CM 生產的藥物在歐洲、日本或美國獲得核准，但目前大多仍為小分子固體製劑。其中 2015 年福泰製藥（Vertex）用於治療囊性纖維化的 Orkambi 獲得美國 FDA核准，成為全球第一個使用連續製程技術生產的藥品。而 2016 年楊森製藥（Janssen）的 Prezista 抗病毒劑，是第一個由原先的批次製造轉換為連續製造生產核準上市的產品。

隨著國際製藥公司相繼投入於連續製造的技術研發，國際醫藥法規協和會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）也著手制定連續製造的規範並於 2023 年 3 月完成第 5 階段，由 ICH 地區/各國藥政主管機關發布實施（註 1.）。

該指引在範圍部分，包含了原料藥、藥品（含新藥、學名藥、生物製劑）、現有產品批次生產轉換為 CM 生產之產品、以及其他生物技術產品皆適用此指引。

特別強調連續製造過程的管制策略與驗證，在藥品開始製造前，就應評估原材料的屬性，像是原材料的特性與可能的變動，對連續製造過程是否會造成品質影響。另外若原材料之規格若超出藥典規範，或藥典無允收標準，則應證明對此原材料所建立之規範的合理性。

在製造環境方面，應在製造現場建立和維護管理系統的啟動、關閉、暫停以及處理突發狀況的程序。在設備與系統的整合上，需描述並證明設備及系統整合/連接對品質管控之一致性。而在製造過程中要持續的監測與驗證，過程中之材料轉移與收集，須制訂標準，並描述產品流出檢測和轉移潛在不合格材料/產品的方法。

過程中可運用即時製程分析技術（Process Analytical Technology，PAT）來監測，但對於資料收集中的任何失誤（如需重新校正近紅外 NIR 探頭等），應有風險評估及替代方案。監控之驗證，必須說明連續製造過程中監控與持續監控的可信賴方式，例如監控系統的參數條件、抽樣方式、監控頻率、統計方法、監控標準等，並證明其合理性。

而運用連續製造技術所生產的藥品，其生命週期管理與所有藥品的管理是一致的，從產品開發、核准到上市後的管理策略，都須維持一致的品質、安全性與有效性。並持續進行藥品的改善，如藥品的風險評估、優化資源利用、減少供應鏈中斷風險、降低產品短缺風險、滿足患者需求等預防矯正措施（註 2.）。

圖：連續製造過程之生命週期管理；資料來源：本報告整理製作

結論

目前以連續式製程製造的藥物，取得國際藥證的案例仍偏少，且缺少相對應的製程分析技術（Process Analytical Technology，PAT），加上連續式製程不易直接與現有的設施和品管系統串接，在成本與人員訓練等多重因素考量下，導致業界對提升連續式製程仍有所卻步。

而臺灣 TFDA 於 2018 年成為 ICH 正式會員，為協助業者於藥品研發製造時能有所依循及參考，並建構與國際協和之藥品審查標準，TFDA 已陸續公告 ICH 指引採認清單，依據 TFDA 2023 年 5 月 30 最新公告之 ICH 採認清單（註 3.），也尚無 ICH Q13 原料藥和藥品的連續製造指引。

連續製造技術尚在發展中，且國際大藥廠與部分臺灣業者皆已具備此思維，隨著全球醫藥科技的進展，未來此先進製造技術將會日臻成熟。對 CDMO 廠商而言，連續式製程具有自動化、能增加製程彈性的優勢，可幫助公司節省勞動人力、減少人為失誤，同時在面對變化的生產品項上，適應性更佳。而細胞治療產品，客製化產量小，若操作失誤或汙染，會直接影響病人的生活，連續製造流程將會是減少這些風險的好方法。

註解

1. ICH, ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products, https://www.ich.org/page/quality-guidelines (last visited June 5, 2023).
2. 同前註。
3.〈國際醫藥法規協和會(ICH)指引採認清單〉，衛生福利部，2023/05/30，（最後瀏覽日：2023/8/21）。