对抗多变的新冠病毒！混打不同新冠疫苗出奇制胜？

近日，以不同组合新冠疫苗进行免疫接种的研究有重大突破，英国 Com-Cov2 与西班牙 CombivacS 的 2 项试验皆指出，混打 AstraZeneca 疫苗（ChAdOx1-S, Vaxzevria）与 Pfizer 疫苗（BNT162b2, Comirnaty）后，中和抗体大幅增加，远超过了接种 2 剂 ChAdOx1-S 后所观察到的幅度，同时接受混合疫苗者仅出现短暂轻中度的不良反应，因此混合接种不同新冠疫苗的方式似乎具备更高度的安全性和有效性。

美国疾病管制与预防中心于今年1月份时明确指出，基于安全与有效性的考量，新冠疫苗不能交替使用，也不能与其他新冠疫苗混用；然而，综观全球新冠疫情迄今尚未趋缓，及全球新冠疫苗交付吃紧的情况下，如何更有效地运用已核可的新冠疫苗以提高全世界民众群体免疫力，是现今最迫切的议题。

此外，同厂牌常规两针接种，虽然其预防感染与降低住院风险的防护效力均高出单剂给予，但重复投予下，像病毒型疫苗（如 ChAdOx1-S）往往也因免疫系统对腺病毒的反应，使疫苗效力衰退导致保护力不足，而且重复剂量时常引发更强的副作用，这也包含 RNA 型疫苗（如 BNT162b2）。因此，面对当前令人担忧的多变异病毒株威胁下，思维如何追加第三剂新冠疫苗以巩固免疫防御力并兼顾安全下，混搭不同厂牌新冠疫苗之接种策略因应而生。

混合搭配不同厂牌疫苗的研究已如火如荼进行中

英国牛津现正展开一项名为 Com-COV2 的临床试验，招募在 8 至 12 周内首次接种新冠疫苗的 1000 多名 50 岁以上成年受试者，随机分配接受相同厂牌或其他厂牌的第二次疫苗接种，以评估不同新冠疫苗间混合搭配的效果，该计画先前已于动物试验中证实，ChAdOx1-S 和 BNT162b2 的组合比 2 剂使用同一厂牌疫苗能提供更强也完善的免疫力。于此同时，西班牙 5 月 18 日公布其研究不同新冠疫苗组合的 CombivacS 试验结果，招募 663 名受试者皆为第一剂接种ChAdOx1-S，在首次接种8周后，三分之二的参与者接受 BNT162b2，其余三分之一作为对照组，没有注射 BNT162b2。

类似策略的临床试验，像是第一剂接种 ChAdOx1-S，，接下来第二剂使用 Pfizer、，Moderna 或 Novavax 等疫苗，以不同施打组合的疫苗混打临床研究，在德国、法国、韩国、意大利、俄罗斯、中国其他等国家也开始规划启动，英国牛津的这项临床试验也扩大施打组合增至六种以上。

混合搭配不同新冠疫苗提供更广泛的免疫力

混打疫苗其实在一些少数特殊传染疾病如伊波拉病毒感染上曾经已有测试，这样的异源新冠疫苗接种从简单的意义上讲，就是期望借由混打疫苗提供更全面性、B细胞暨T细胞的免疫记忆与活化。

本月中旬，英国Com-Cov2与西班牙CombivacS的两项疫苗试验宣布初步结果，从总涉及2000多人的测试结果中，能看出 AstraZeneca 腺病毒疫苗（第一剂）联合Pfizer RNA疫苗（第二剂）接种策略的优势。

在第二剂 BNT162b2 接种后，参与者拥有更专一也更高比例能对抗新冠病毒刺突蛋白特异性抗体。通过使用该疫苗作为第二剂加强剂的异源接种方式，参与者的免疫保护反应，甚至比大多数人接受同源 2 剂或单剂 ChAdOx1-S 后产生的免疫反应还要强。

英国免疫学学者 Helen Fletcher 与澳洲墨尔本免疫学学者 Kylie Quinn 博士也表示，混合搭配疫苗接种策略不但可以产生更广泛的抗体，更可强化 Th1 细胞参与的免疫反应，借此可以更有机会提供对病毒变种更佳的防护能力。由上述结果可得知，初步效果已显而易见，或许在不久将来可以实施类似的异源疫苗接种方案。

混打疫苗副作用低？

欧洲药品管理局（EMA）于今年 4 月 7 日发出声明，ChAdOx1-S 具有血管栓塞并发血小板低下事件的副作用，约 100 万剂接种者中有 4 例发生血栓、1人死亡。此外，由于该疫苗为减毒性疫苗，给予第一剂后，在体内引起的病毒抗体会干扰其第二剂的效果，减少接种完成后的免疫力。

出于安全考虑，在一些欧洲国家，如德国免疫委员会（Standing Committee on Vaccination）建议像对ChAdOx1-S，应由常规 2 次全剂量接种，改为半剂加一剂的组合或一剂改为 RNA 疫苗（Pfizer 或 Moderna）。

如何维持接种有效剂量，不损及免疫防护，更重要地是不增加严重副作用的发生，这在英国 Com-Cov2 与西班牙 CombivacS 疫苗混打试验可以看到，混打疫苗的人出现轻中度副作用发生率为 34%，虽较仅单独一剂 ChAdOx1-S 的 10% 为高，但与标准接受常规两针全剂量下的阿斯利康疫苗副作用发生率相似，而值得注意的是疫苗混打的副作用均以轻度为主，也只有少于2％的参与者有发烧、头痛、肌肉疼痛和全身不适等中度副作用。

混合接种！出奇制胜？

新冠疫苗的开发，过去一年不仅加速进展而且已见初步成效，然面对全球疫苗供应不足的波动与变异病毒株的崛起威胁下，免受新型冠状病毒感染的新式预防措施极为重要，现今积极地朝向结合两种不同厂牌机转的异源新冠疫苗的想法已崛起，利用演进的接种策略能让全球疫苗接种计画更加灵活，不仅加快接种流程，也可减低受疫苗供应链的冲击。当然目前混打疫苗策略只能在临床试验研究中执行，不同新冠疫苗交叉接种尚未正式被各国核准。混合接种不同新冠疫苗是跳脱传统思维的大胆假说与勇敢尝试，面对多变的新冠病毒，这样的策略或许能有效控制新冠变种病毒疫情，出奇制胜地打赢这一战。

作者：苏伟豪 & 张佩德／生医商品化中心–药品领域
校稿：基因线上编辑部

参考资料
1. Nature 590, 375, 2021
2. Lancet, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01115-6
3. Lancet 397, 1351, 2021
4. BioRxiv, DOI: https://doi.org/10.1101/2021.01.28.428665