生技产业的应用领域其实相当广泛，除了热门的癌症、新药等项目，台湾传统的农畜产业也具发展潜力，拥有纪录详细和国际接轨的畜产种源知识库，农作物与植物方面的技术与经验也十分成熟丰富。然而，面临农畜产业却从业人口结构老化的问题，该如何运用现有的生技人才与生物技术，开拓出农畜产业的新天地呢 ? 基因线上特别访问宜兰大学教务长，也是生物技术与动物科学系的陈威戎教授，探讨宜兰大学如何培育农业新血、跨领域整合以及他在抗菌胜肽、蛋白质体分析平台的相关研究与应用。
宜兰大学历史悠久，原为农业专科学校后改制为大学，但当职业学校纷纷转型为大学之际，贵校如何降低“学用落差”的现象，帮助学生成为符合业界需求的人才?
答：宜兰大学（以下简称宜大）在去年 (2016) 过九十岁生日，在日据时代和嘉义大学、屏东科技大学并列为台湾三大农校。现今的宜大有五个院级单位，十六个系所，其中最大的是以农起家的生物资源学院，底下包含生物技术与动物科学系、食品科学系、园艺学系、生物机电工程学系以及森林暨自然资源学系。2003 年改制大学时，设立生物技术研究所，我就是获聘到此研究所；之后在2012 年与动物科技学系进一步整合成为生物技术与动物科学系。生物资源相关科系在 2009 年共同进驻到新建生物资源大楼，所以关系相当紧密。
系上大约有四、五成的学生会选择继续进修，剩下五成则会进入就业市场。提到就业，“宜兰大学教学卓越计画”八年来着重于设计出“学用合一”的课程，包含：一、企业参访，利用学期中或寒暑假期间让学生到业界学习；二、业师授课，邀请产业界的高阶经理人 / 研发主管莅校协同授课，让学生了解这门课要解决产业界所遇到的问题；三、和产业有紧密结合的本校老师授课，先在学校打好基础，期中才带学生出去产业参访，这样也更能参与讨论；四、专题实作，以分组形式进行，由同科系或跨领域组成，作业产出分为学术研究、商业成品或模型，举例来说，宜大极富特色的休闲产业管理学程，每年会结合宜兰的休闲农场们，提出他们的需求来决定当年的主轴（如绿色导览），修课的学生会根据产业需求提出营运计画书，发表时邀请业界一起评分，当他们看到好的提案就会考虑应用，也有可能直接找同学们实习、甚至签约、择优聘用。目前约有四分之一的学生因修习这类学用合一课程而受惠，未来希望能推广到每位同学都有这样的机会。
至于另外五成想走学术研究的学生，学校也会给予完整的安排与机会，通常同学会在大三、大四进入实验室进行专题研究，并于大三升大四的暑假开始准备研究所甄试，以宜大来说，若学生在系上的排名、成绩都达规定标准，其实三年或三年半就可以毕业，提早升学。所以在宜大，“学”与“用”的规划是平衡的。
宜兰大学校园一景
生技产业的领域其实很广泛，不只是癌症和新药，您觉得农业及畜牧业也是台湾可以发挥的领域吗?
答：我非常认同，举例来说，生物技术与动物科学系新上任的系主任郑永祥教授，将“伴侣动物”(即宠物 / 寂寞产业) 纳入生物技术与动物科学系，并向劳动部申请就业学程获得补助。今年系上也有多位同学申请到中国农业大学和泰国湄州大学等进行境外实习，学校育成中心也协助系上毕业生申请教育部 U-start 创业服务计画及提供工作空间，帮助她们成功创业 ! 后来她们甚至带着还在学的学弟妹一起开发宠物保健食品，将生物技术结合食品科技，邀请电子系的老师帮忙设计监控宠物生理状态的 APP，根据数据来调配饲料，这就是生农和电资跨领域整合成功的案例。我本来以为这是第一个例子，后来发现其实大家都有想到跨领域的整合，例如花博期间，宜大生物机电跟园艺系的老师们在“植物工厂”领域也合作得有声有色。所以，我认为在生技产业中，将农畜产业和资讯科技的结合，是台湾可以发挥之处，宜大近五年的校务发展主轴也是“智慧健康绿生活”，加上现在资工系所师资完备，的确有足够的能力为生物资源领域加值，共同推动“智慧农业”。
另外，宜大也有心积极培育农业人才，现任校长吴柏青教授主动跟仰山文教基金会洽谈合作，宜大的老师也很关注湿地生态与小农，并和县内的高中职合作推广食农教育，现在即便是以升学为主的宜中和罗东高中，都会规划一块地让学生练习种植作物，慧灯中学也有老师来找宜大专门研究蜜蜂的陈裕文老师合作等。虽然现在农业式微，但台湾其实在这个领域还有很多值得探索、开发的地方。
从生医走入农畜 以胜肽加入抗菌之战
由于我个人是从医学院的生化所毕业，主要从事基础研究，任教于宜大后，渐渐跨足农业领域，当时的指导教授准备退休，他曾建议我：“既然宜大的专长是农畜产业，我们又是做蛋白质（protein）跟胜肽（peptide）起家的，其实可以锁定 antimicrobial peptide（抗菌胜肽），从畜禽或是水产的物种切入。”刚开始投入研究时，我建议学生先从数据库内寻找有特殊功能的胜肽，用生物资讯学的方法找出特定序列，优化之后设计成自己想要的。一开始，学生都会担心失败，因为还没有人验证过，但当第一条成功后就可以一直去调整与修改。后来，发现原名虽为“抗菌胜肽”，但其功能甚且包含抗癌、抗发炎与免疫调节，因此和多位系上新进老师们合作，将研究主题扩展为抗菌胜肽的“多元宿主防御功能”。抗菌作用的研究对象也从一般水产与食品中的病原菌，延伸至到人类与畜禽的多重抗药性细菌。由合作的医疗院所及淡水家畜卫生试验所分别提供菌株，令我们感到振奋的是，越是对多种传统抗生素具抗药性的菌株，我们所设计出的抗菌胜肽反而对其越有效，这也让我们充满信心，继续深入探究其作用机制。
次世代定序加速抗药性分析
近两年来，我预计将实验室现有的多重抗药性细菌全部用次世代定序 (NGS) 分析完，除了比较这些细菌跟野生型或其他低抗药性菌株的序列差异外，也想从基因的层次更深入地了解。将取得的序列资讯以加拿大专业抗菌胜肽数据库分析，得到每个菌株的抗菌图谱，进一步探究抗药性产生的原因。接着往下钻研，为什么抗生素都失败但我们研发的胜肽却有效? 而我们研发的胜肽和这些已失效的抗生素搭配使用时，能否产生协同作用，让效果倍增? 进而从中开发不同的抗菌制剂配方。然而，化学合成的抗菌胜肽还是比传统抗生素昂贵，若能搭配使用，将用量减少，才有机会使成本下降到农、渔民可接受的价格。早期做了很多水产病原菌，如弧菌，发光杆菌等效果都不错，若之后要推广到人医市场，还需要更完整的试验过程。
宜兰大学教务长 陈威戎教授
胜肽研究的起源与心得
当初会选择研究胜肽，是为了农渔产品的出口检验，因为无论是日本或欧盟的规定，都不止要求抗生素低残留，甚至要零检出。我心想，既然不能用抗生素，那就从这些生物体的第一道免疫防线-抗菌胜肽寻找替代物。几年前，我给一位研究生的论文主题是探索这些胜肽是否也会诱导菌株产生抗药性，发现它最多就从原本 2 微莫耳浓度（μM）翻倍到 4 微莫耳浓度（μM），仍在非常安全的范围内，且持续数十代，数值皆没有再上升；同时，对细菌做蛋白质体分析，发现细菌其实很聪明，抗菌胜肽再厉害，久了还是会诱导出抗药性，不过和原本抗生素诱导出的抗药性不尽相同。抗生素的机制是破坏细菌内部，阻断某些路径，胜肽则是运用正、负电的特性来对付之，因为大部分细菌的细胞膜都带较多负电，我们设计的抗菌胜肽则带较多正电，且拥有漂亮的双极性构造，以便选择性的接触这些细菌，在其细胞膜上累积穿孔，凿穿后使细菌丧失正常生理功能。当然，细菌也会有对策，其一是“不让你碰到我”，它会释放胜肽水解酶，在体外“杀死你”；若透过正负电荷来对付细菌，它就会把自己的细胞膜变得不带那么多负电，非常狡猾! 假使仍然攻了进去，细菌就想办法把帮浦做多一点，把入侵者推出去，不让内部被破坏太严重。这是双方“共演化 (co-evolution)”的过程，相信这场病原菌与人类的攻防战会一直持续下去，我们得加紧研发脚步，占得先机，才得以生存。
延伸阅读：后 NGS 时代的生技浪潮胜肽也能推广到癌症、免疫等其他领域吗?
除了研究胜肽的抗菌功能，我们也进一步拓展到癌症、免疫等领域。许多研究着眼于寻找癌症生物标记，也就是尝试寻找癌细胞表面的特殊蛋白质；然而，近年研究显示，有些癌细胞与正常细胞的主要差异来自特定蛋白质表面的修饰情况不同，举例来说，癌细胞表面某个特定蛋白质上的糖基可能和正常细胞的不同。我们发现，由于癌细胞表面的特定蛋白质被糖基化、磷酸化或磺酸化修饰，使得癌细饱表面比正常细胞带较多的负电，我们研发的胜肽就能辨识它，然后以低剂量、选择性的方式吸附到癌细胞表面以毒杀之，同时把对正常细胞的杀伤力降到非常低。以我们的实验来说，用量大概在 10-20 微莫耳浓度（μM）即可毒杀癌细胞，而伤害正常细胞的剂量要高到 500 微莫耳浓度（μM）以上，所以可根据该数值拿捏出安全用量；而深入了解这些胜肽的抗癌机制，也是目前我们所努力的方向。
不同结构的抗菌胜肽 (antimicrobial peptide)
蛋白质体分析在医疗与农畜领域的应用
蛋白质体学在我的硕、博士班时期开始兴起，对我而言它是个重要的研究工具。首先在医疗领域，我们曾与现在阳明大学附设医院（前署立宜兰医院）的小儿肾脏科医师合作研究，过程中发现医师接触病患时最关心的其实并非早期侦测，而是诊断与治疗。因为病患来就诊，是希望得到治疗上的建议，举例来说，三聚氰胺事件发生时，宜兰开了特别门诊，好多妈妈怀疑孩子误食了毒奶粉，带着孩子来就诊，我们就收集了这些孩童的尿液，并运用过去和宜兰小学合作建立的正常孩童尿液中蛋白质图谱数据库来作比对，协助医师诊断。所以这些蛋白体、基因体或代谢体，其实是扮演协助疾病建立生物标记的角色。随着科技与相关研究不断进展，这些标记的判断也逐渐从蛋白质含量，转移到针对蛋白质上面的不同修饰，成为病患与健康者的主要区隔。过去，大家总觉得很难再找到新的蛋白质标记，其实是同一个生物巨分子，只是修饰不同，当然，背后一定也有某些酵素的表现产生变异而赋予了这些修饰差异性，所以未来无论胜肽要往人医或兽医的方向开发，我们都会持续观察、研究这背后庞杂奥妙的机制。
再来是畜产方面，行政院农委会畜产试验所宜兰分所，又称“养鸭中心”，里面有位副研究员在攻读博士时，对我们的蛋白质体分析平台感兴趣，希望能借此协助他完成研究。他的研究计画是拿不同的光源对鸭只照光，观察产蛋效率，实验做完后，取出鸭子的脑部组织及生殖相关腺体，分批做蛋白质体的分析，得到一些有趣的结果。还有养猪产业，系上专门研究猪只生殖科技的老师，其研究团队中有位博士生表示，他想知道冷冻精液送到我们手上后的品质好坏，因为现在的产业都做猪的人工授精，因此精液的品质很重要。理论上，这些精子旁边有精浆蛋白保护，所以我们认为或许内部的某些成分含量多寡决定了精子品质的优劣，也连带影响人工授精的成效；因此我们合作探索精浆蛋白的蛋白质体分析，希望从中找到典型的生物标记，作为猪只生育能力的指标。我想，蛋白质体的分析工具在医学上或农业上的不同应用，是重要的研究趋势，在未来也将陆续出现具潜力的检测试剂或商品。
创新思考 才是创造学生多元出路的关键
在全球生技业发展的焦点普遍集中在癌症、新药等领域时，农畜产业其实是一块不容忽视的宝地。然而，台湾的青年学子较少有意愿投入该领域，目前全台也只有七所学校有设置农业相关学院，可说相当式微。但从宜兰大学的产学合作与人才培育规划和案例，可发现生农与电资的跨领域整合，如“智慧农业”或“宠物产业”后势看涨，不失为未来就业的好选择；另一方面，陈威戎教务长的求学与研究历程，也带给生科相关系所的学生一个启发：生科领域非常浩瀚，在没有人验证或尝试的领域，或许都可以发掘出新的研究灵感，甚至未来可以推广到实务面，进而发挥学问的真正价值 !
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