精准医学巨轮下的新产物基因回路免疫疗法

癌症免疫疗法又一新突破，美国麻省理工学院（MIT）科学家开发出合成基因回路（gene circuits），能改变癌细胞基因表现，使得癌细胞能被T细胞辨识。

然而，目前免疫疗法仍然受限于肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens）的缺乏。因为肿瘤特异性抗原能使特定癌症产生免疫反应，因此当它缺乏时，免疫疗法就会失效，所以免疫疗法并非对所有的癌症都能有效的治疗。

MIT生物工程与计算机科学（ biological engineering and of electrical engineering and computer science）专家Timothy Lu副教授指出，即使在最成功的临床试验中给予这种疗法，仅有30%～40%的患者会产生反应。依据上述结果，Timothy Lu副教授鼓励大家可开发相异但互补的混合疗法(combination therapy)来加强患者的免疫反应。例如，当某一种免疫疗法被用来破坏癌症细胞产生的抑制性讯息时，肿瘤细胞会释放第二种讯息来防御，这时另一种免疫疗法可立即以此讯息来标靶肿瘤细胞，进而达到治疗的效果。

Timothy Lu副教授接着表示，他们必须开发更具特异性、可在局部肿瘤部位发生功效的免疫标靶疗法，而不是尝试全身性治疗。其次，他们想从单一计画中，开发出多种免疫疗法，期待能以多元的方式活化免疫系统。为了做到这一点，研究团队建构出一种在DNA中编码且能够区分癌细胞和非癌细胞的基因回路，其中包含de novo合成的癌症特异性启动子（promoter）、以RNA基础的逻辑闸（logic gate），而该逻辑闸会在启动子突变过度活化时，能与免疫原性细胞表面蛋白、细胞激素、化学激素、免疫检查点抑制剂抗体等免疫调节蛋白相互结合，进而提升其特异性。

癌细胞与正常细胞的差异在于它们的基因图谱，所以研究团队开发出此基因回路的合成启动子，也就是能启动癌细胞中基因表现的DNA序列。接着，借由一种病毒，将基因回路运送到受影响的区域，接着这些合成启动子就会结合到肿瘤细胞上特定的活性蛋白，而被活化。然而，只有这二种癌症启动子都被活化时，基因回路才会被开启，这也就是此疗法比其他基因疗法更能精准达到疗效的原因。

一旦基因回路被活化，会直接引导免疫系统标靶肿瘤细胞的表面T细胞的结合子（surface T cell engagers）蛋白，进而引导T细胞杀死癌细胞。除此之外，该回路也可作为一种活化T细胞活性的检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）。研究团队更进一步证实，该基因回路经调整后，能更轻易地标靶其他癌细胞。他们也鉴定适用于乳癌治疗的启动子，当将这些启动子编码在该基因回路上时，它会标靶乳癌细胞而不会标靶其他的细胞类型。研究团队未来将在更多类型的癌症上，进行此基因回路的研究，期待能开发出更具弹性且简单的制造方式及使用方法。

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