肠道与大脑：科学家揭示影响神经退化疾病的肠－脑轴线新关联

今年五月中，布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital, BWH）的研究人员利用动物模型和人类细胞证实肠－脑轴线及免疫系统－大脑间交互作用的关键参与者，该发现将可能为多发性硬化症（multiple sclerosis）与其他神经疾病提供崭新疗法，相关研究成果于 5 月 16 日发表于《Nature》期刊。

肠－脑轴线（gut-brain axis）是两个器官间的沟通桥梁，其中肠道菌群也对该路径贡献匪浅，三者相互影响并调控全身各种生理作用，从脑部发育至神经疾病的进展皆与此连结有着密切的关系。本篇研究的重点在于探讨肠道微生物对于中枢神经系统之要角－微胶细胞（microglia）及星状细胞（astrocytes）－所造成的影响。微胶细胞是构成人体免疫系统的主要部份，负责清除中枢系统中死去的神经细胞、溶菌斑（plague）及其他废物，其亦能分泌诱导星状细胞产生神经毒性的化合物，进而引起许多神经疾病（如多发性硬化症）。

首先，研究人员诱导小鼠引发自体免疫性脑脊髓炎（autoimmune encephalomyelitis, EAE）作为多发性硬化症的模型，这些小鼠的轴突周围失去了保护性的髓鞘，且中枢神经系统出现广泛发炎及神经退化的现象。研究人员发现小鼠微胶细胞所分泌的 TGF-α 及 VEGF-β 会结合至星状细胞的表面并调控其行为，更重要的是，在该模型中，VEGF-β 可以引发星状细胞的致病性或促炎性反应，而 TGF-α 则扮演完全相反的角色。

下个问题是，是什么信号调控 TGF-α 和 VEGF-β 的表现？研究团队在 2016 年发现色胺酸（tryptophan）的肠道菌代谢物会与星状细胞的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）结合，并具有转录因子的功能。根据先前的研究指出，微胶细胞也具有 AHR，显示动物体内肠道菌所释放的代谢物可能与该细胞上的受体作用，因而调控 TGF-α 和 VEGF-β 的表现，最终改变星状细胞的致病性或促炎性反应。

为了测试肠道菌代谢物对微胶细胞的影响，作者利用不含色胺酸的饮食喂食小鼠，发现微胶细胞会分泌促炎性的VEGF-β，并进一步活化星状细胞，使小鼠表现更多多发性硬化症的症状；相反地，当他们把色胺酸加入饮食中时，微胶细胞则释出抗发炎的 TGF-α，改善小鼠的健康。另外，作者也在体外实验及人体样本中发现多发性硬化症的患者亦存在类似的肠－脑连结，显示肠道菌与接受其信号的细胞可望成为疾病治疗的标的。

图一、肠道代谢物调控微胶细胞及星状细胞表型之机转 (来源：Nature)

本篇研究揭示了中枢神经系统发炎反应的复杂调节机制，并诠释肠－脑连结的新面向。对于维持正常的神经功能而言，及时并有效地调控发炎反应相当重要；一旦失控，将引发不受控制的发炎反应，并导致疾病及不可逆的疤痕形成。除了多发性硬化症外，这种肠－脑轴线的活化路径亦被发现与阿兹海默症及胶状母细胞瘤（glioblastoma）有关。近期，本研究之通讯作者 Quintana 即与罗姆尼神经疾病中心（Ann Romney Center for Neurologic Diseases）的专家合作，试图加速神经疾病疗法的发展。

Quintana 及其团队则计画进一步研究其他神经疾病如脊髓损伤（spinal cord injury）和创伤性脑损伤（traumatic brain injury）。Quintana 表示：“我们正试图详细地了解这些路径如何运作，以及我们如何能运用抗体、小分子和标靶益生菌来调节它们，从而活化抗发炎的反应途径，达到治疗疾病的效果。”

文 / Angela Chang

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参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-018-05113-0
2.https://www.nature.com/articles/s41586-018-0119-x
3.https://www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180516131209.htm
4.https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/54592/title/Microbes-Affect-Brain-Cells–Activities-in-Mice-with-Multiple-Sclerosis/

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