产前筛检大跃进妇科筛检迈向精准医疗

2019 年妇产科医学年会（Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology ;TAOG），3 月 9 日至 10 日于台南盛大展开，上千名来自全台湾的妇产、母胎、生殖、妇癌的各领域专家、医师、学者齐聚人文气息浓厚的府城，研讨分享最新的研究进展与临床经验，勾勒出母婴健康走向精准医疗的发展蓝图。

非侵入性胎儿染色体基因筛检/诊断成为母胎医学显学

国立成功大学附设医院妇产部郭保麟教授表示，非侵入性胎儿染色体基因检测(NIPT/NIFTY/NIPS)是利用孕妇血液中的胎儿游离DNA筛检胎儿异常，主要被用来筛检三种常见的体染色体异常：唐氏症(T21)、爱德华氏症(T18)、巴陶氏症(T13﹚，虽然染色体显微缺失症候群﹙microdeletion syndrome﹚、以及罕见的体染色体异常（rare autosomal trisomy，RAT）也有可能被侦测到，但一般而言准确度稍低，目前仅有少数检验供应者能够提供经过验证的临床数据。从一些临床案例中发现，Rare autosomal trisomy（RAT）可能是胎盘而非胎儿的问题，因为孕妇血液中的胎儿游离DNA来自胎盘，胎儿游离DNA异常反应胎盘的异常。在一些”假阳性”病例之中，有些是侷限性胎盘嵌合（confined placental mosaicism，CPM），虽然胎儿正常但是可能有胎儿生长发育异常。其中九号染色体三体症（T9）、十六号染色体三体症(T16)、二十二号染色体三体症(T22)的侷限性胎盘嵌合都可能合并胎儿生长发育异常，也有机会透过非侵入性胎儿染色体基因检测筛检出来，台湾就曾经筛检出阳性的确诊案例。

国立成功大学附设医院妇产部郭保麟教授

郭保麟教授强调，染色体显微缺失症候群的综合发生率有0.3~1.7%，从优生保健的立场来看，确实有筛检的需要，但仅限于一些确定会造成胎儿异常的项目才有意义。他也提到，目前美国遗传咨询医学会（ACMG; American College of Medical Genetics）以及妇产科医学院（American College of Obstetrics and Gynecology）都不建议显微缺失症候群或之全面筛检，因为并非所有染色体缺失都会导致胎儿异常，因此会非常困难咨询。总之，标榜“全基因体分析”或是“全基因体筛检”这样的字眼在医学专业上并不适合。即便是目前最高规格的检测项目也是以特定疾病为导向，针对84种确定致病且临床病征明确的染色体缺失/重复进行筛检，而非全基因体（或全染色体）筛检。另外也有个别检测单位借由非侵入性产前染色体筛检提供一些罕见骨骼发育疾病的基因突变位点检测，目前缺乏临床数据佐证准确度未明，应谨慎考虑。

次世代基因定序的效能和应用快速成长，有检测单位以300万例亚洲人基因子据为基础，推出NIFTY PRO规格，将定序深度增加4倍大幅提升染色体基因序列分析的精密度，更精准筛检出84种确定致病的染色体小缺失/重复（检出率可达95％），大幅降低传统非侵入性产前染色体筛检可能的伪阴性风险。

目前主流的非侵入性胎儿染色体基因检测（NIFTY/NIPT/NIPS），虽已相当精准（>99%），但仍有少数可能因为胎盘嵌合等生理因素造成的假阳性结果，定义上仍属于筛检。未来有可能从母血循环中分离出游离的胎儿细胞(Circulating Fetal Cell)，直接对胎儿细胞进行基因定序，就能达到非侵入性胎儿染色体诊断（NIPD）的目标，目前已有美国加州大学的团队在进行相关的研究发展，相当值得关注。

精准检测子宫内膜异位症抢救不孕大作战

子宫内膜异位症(Endometriosis) 是子宫内膜组织因不明原因附着于子宫腔外的位置(常见于卵巢和输卵管)，所造成之病症，也被认为是造成育龄妇女不孕的主要原因。根据临床就诊资讯统计，平均每10名妇女当中就有1位患有子宫内膜异位症，其中有30~40%的子宫内膜异位症患者会演变造成不孕的情况。

台北医学大学医学科技学院杨维中教授说明，目前用于筛检/诊断的非侵入式检查如超音波，或低侵入式检查如血液生化学检测分子标记(CA- 125)等，其灵敏度相当低(仅有约30%)，容易造成漏诊而延误治疗时间，更是许多不孕症患者迟迟无法受孕的主要原因 ;而超音波检查虽然方便，但某些沾黏部位不易被发现，因此目前临床仍以高侵入式的腹腔镜检查、并直接进行手术移除沾黏内膜为标准诊断方法及治疗策略。

杨维中教授表示，台北医学大学团队历经超过十年多的研究，找到与子宫内膜异位病程发展高度相关的血清生物标记isoAAT，并经过500 例腹腔镜确诊临床检体(回溯性研究)验证确效，开发出具高度特异性的检测方法，经由收集 300 例血液检体进行盲性检测之前瞻性研究证实，这组血清生物标记筛检/诊断子宫内膜异位症，灵敏度(sensitivity)与专一性(specificity) (90% and 94%)皆显著高于 CA-125 (35% and 82%)，且此组生物标记并不表现于其他相关疾病，如子宫肌腺症或子宫肌瘤，具有相当高的专一性。此外，试验结果显示，isoAAT的浓度在病人接受荷尔蒙类药物 (Gonadotropin Releasing Hormone Analogue，如柳培林)治疗后显著下降，故此检测也有机会用于子宫内膜异位症治疗后追踪疗效及追踪疾病是否复发的指标。

延伸阅读：产前染色体缺失/重复疾病筛检已迈入新纪元

台北医学大学医学科技学院杨维中教授

非侵入性的 isoAAT 检测仅需采取少量的血液，是一种便捷、精准的筛检/辅助诊断子宫内膜异位症之工具，医师可依据检测结果评估是否需进行腹腔镜手术或荷尔蒙治疗预后及追踪之参考。这个的检测方法可望有助于子宫内膜异位症患者及早接受诊断和治疗，并有效率地厘清不孕症患者是否因为子宫内膜异位症，经治疗后仍有机会顺利怀孕。台北医学大学附设医院生殖医学中心主任曾启瑞医师则补充说明，从临床试验结果显示isoAAT在早期(stageI、stageII)的子宫内膜异位症患者就有升高的趋势，而CA-125数值则要到晚期(stageIII、stageIV)才有较明显的升高，因此isoAAT检测很有机会能为子宫内膜异位症提供早期筛检/诊断的契机，对于临床不孕症科医师来说也能更精准判断不孕症患者的成因，提升治疗成功的机会。

台北医学大学附设医院生殖医学中心主任曾启瑞医师

妇科癌症的精准预防＆治疗 基因检测咨询是关键

临床上有一些妇科相关的癌症已被证实和基因遗传直接相关，最知名的莫过于BRCA1和BRCA2基因变异和家族遗传性乳癌和卵巢癌，带有BRCA基因突变的人罹患乳癌和卵巢癌的机率比一般人高出10倍以上的风险，美国知名女星安洁莉纳裘莉（Angelina Jolie）就是最鲜明的案例。随着近年来接受基因检测技术进展快速和接受基因检测的民众、患者、家属日渐增加，后续的临床意义和咨询反而成为临床医师们最重要的课题。

长庚纪念医院妇产部妇癌团队召集人周宏学医师说明，BRCA基因是一组肿瘤抑制基因，主要负责细胞内DNA受损的修复功能，目前已经证实BRCA1 BRCA2基因突变除了主要会造成乳癌和卵巢癌风险，也容易导致胰脏癌、胃癌和男性的摄护腺癌，是不容忽视的家族基因遗传因素。早期的卵巢癌治疗方法主要是手术搭配化学治疗，初期会有治疗效果但很容易复发，近年来发展出的标靶治疗药物(PARP inhibitor)，经临床实证能延后或抑制复发，成为卵巢癌治疗的新趋势（治疗每月费用约30万新台币）。其中，临床试验证实带有BRCA基因变异的卵巢癌患者，对于标靶治疗药物(PARP inhibitor)的反应率明显较高，因此即便是已经罹癌的患者，也能接受BRCA基因检测理性评估是否采取标靶治疗药物(PARP inhibitor)。

长庚纪念医院周宏学医师

惠生保安妇幼诊所宋碧琳医师（前台北荣民总医院妇女医学部主治医师）以自身遗传咨询的经验分享表示，让患者采取BRCA相关的遗传性癌症基因检测，对患者和家属进行完整的遗传咨询是非常重要的关键。然而，如何筛选出‘遗传性癌症症候群’的患者和家属给予建议和咨询，可归纳出以下几个条件：

家族中多人发生癌症
罹癌发生时间比较早(40-50岁或更早)
多集中在几项特定的癌症（家人先后罹患乳癌和卵巢癌）

惠生保安妇幼诊所宋碧琳医师

若符合筛选条件，在完成充分咨询之后建议患者和家属可以接受BRCA基因检测，而如果患者或民众仅基于家族史或自身疑虑主动要求进行基因检测，即使可能阳性率较低，但只要是本人同意之下进行检测也是可以的。但如果患者/家属符合上述条件，但本身倾向不愿接受检测或其他措施，则不需要勉强接受检测。

进行遗传咨询时也可以把握以下几个原则：先了解其家族成员对于基因检测的认知与想法，模拟计算每个人的风险并尊重受测的意愿/喜好，仔细说明确认对方了解基因与疾病的关联性，鼓励对方告诉其他家人，让更多家族成员获得资讯进而主动接受遗传咨询，厘清基因遗传风险。

综观本届台湾妇产科医学年会，妇产、母胎、生殖、妇癌等学门都一致朝向精准医疗的趋势前进。然而随着基因检测技术和临床应用的蓬勃发展，基因体资讯已经成为精准医疗不可或缺的一环。基因定序后续的资讯分析、解读和专业的遗传咨询更显得格外重要，让医师、患者、受检者、家属均能清楚理解基因资讯带来的临床参考价值，将是能否实践精准医疗的关键因素。

延伸阅读：不可轻忽的单基因遗传疾病：孕产前扩展性带因者筛检 (Expanded Carrier Screening)