Idorsia 預防腦血管痙攣藥物 Clazosentan，臨床三期試驗未達標

Idorsia 公司近日宣布 Clazosentan 臨床三期試驗結果，未達到主要療效指標，Clazosentan 用於預防蜘蛛網膜下腔出血後，因腦血管痙攣與延遲性腦中風導致臨床惡化。

Clazosentan 耐受性良好但預防效果仍不明確

REACT 試驗在北美和歐洲多中心進行，共有 409 名患者，入組條件為球囊狀動脈瘤 ( saccular aneurysm)破裂，導致蜘蛛網膜下腔出血 ( aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH )，並於 72 小時內接受手術止血或血管栓塞治療，受試者均分為兩組，點滴給予每小時15毫克的安慰劑或 Clazosentan 達 14 天，所有醫院的照護標準方法皆可併用 (包括 nimodipine ) ，主要療效指標觀察自開始給藥後 2 週內，是否有因延遲性腦中風導致臨床惡化的情形，結果未能達到預期療效。

在 REACT 試驗前，曾有 CONSCIOUS-2 和 CONSCIOUS-3 三期研究，結果發現每小時 15 毫克的劑量可顯著減少 44 % 因腦血管痙攣死亡率與全死亡率風險 (p=0.004) ，並顯著降低 54% 延遲性腦中風導致神經功能障礙風險 (p=0.0038) 。

在 2017 年左右，曾在 181 名韓國與日本受試者中進行劑量探索試驗，不論是 5 或 10 毫克劑量，與安慰劑組相比皆可顯著降低血管痙攣 (35.5 & 35.3 % vs. 80 %)，在 2022 年 Clazosentan 已由日本 PMDA 核准，使用於預防 aSAH 後的腦血管痙攣。

目前參與Clazosentan試驗患者數累積至約 2000 多名，Clazosentan 呈現良好的安全性與耐受性，相關肺部症狀、低血壓與貧血皆可用醫療介入緩解。

Clazosentan 作用機制與市場需求

Clazosentan 是迅速反應的血管内皮素 A 型受體 (Endothelin receptor type A, ET_A) 拮抗劑，當蜘蛛網膜下腔出血 aSAH 發生時，血管內皮細胞會主動分泌血管內皮素 (endothelin-1, ET-1)，幫助血管收縮止血，反而導致腦血管痙攣 (cerebral vasospasm) ，引發延遲性腦中風，使患者腦神經細胞受損持續惡化，並導致殘障後遺症甚至死亡，Clazosentan 可阻斷 ET-1 與 ET_A結合，避免 aSAH 後導致的腦血管痙攣發生。

目前預防 aSAH 後導致的腦血管痙攣使用的藥物僅 nimodipine， 20 多年前獲批的nimodipine 對臨床癒後效果有限，因此在該領域藥物仍有未滿足的臨床需求，腦動脈瘤在台灣盛行率約為 5% ，全世界依不同地區統計 aSAH 後併發腦血管痙攣的機率為 12-70 % 。

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參考資料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03585270
2. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.628956/full
3. https://www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2925662