2023 年无菌制剂制造之国际法规趋势与发展

近年来细胞制剂、基因治疗产品发展迅速。目前生物制剂制药公司大多自行生产原料药（Drug Substance），将载体等特定物质及最终充填等步骤外包给 CDMO 完成。但随着 CDMO 的扩大与发展，预估未来将转变为完全外包的委托模式。而新兴生技产品（细胞治疗制剂、基因治疗制剂、核酸药物等 ATMP 产品）等无菌制剂无法进行最终灭菌，但又必须要保证产品的无菌度、安全性及品质。因此需要彻底实施“无菌操作”管理，以确保最终产品的无菌度，在国际无菌制剂监管的趋势下，台湾业者也应跟上国际脚步。

国际现况

近年因制药先进技术兴起，国际间无菌制剂监管标准上一次是在 2020 年有新的草案发布，但该草案不够完整，让从业人员有许多疑惑与建议，终于在 2022 年有了最新全球统一的修订版。该新版本是由国际医药品稽查协约组织 PIC/S、欧盟执委会 EC、欧盟药品管理局 EMA 及世界卫生组织 WHO 联合修订。

新版本 PIC/S GMP Annex 1无菌医药产品生产的良好生产规范，除了原本的无菌产品类型外，也包含先进治疗方法的产品，如 mRNA、病毒载体等需经过无菌过滤才能放行的产品，并将于 2023 年 8 月 25 日正式生效，而有关冻干设备装卸载方式及其灭菌频率之实施缓冲期至 2024 年 8 月 25 日施行。欧盟执委会并表示所有在欧盟制造及进口到欧盟的无菌制剂，皆须依循此规范。此新版本最重要的是纳入了污染管制策略（contamination control strategy，CCS）的新概念，强调品质风险管理（Quality Risk Management，QRM）原则，并清楚的规范屏障技术。

药品制造商必需建立自己的 CCS，确保在其设施内生产的产品无菌度符合规范，且须在整个产品的生命周期都持续监测更新，不能只在半成品或最终过程或最终产品做无菌测试。CCS 的建立除了考虑潜在的污染源，包括微生物、细胞碎片（如热原、内毒素）以及微粒（如玻璃及其他可目视及不可目视微粒）。还要考虑的关键要素包括工厂与流程设计、环境、设备、操作人员、原物料控制、产品包装容器、供应商核准条件、风险管理、制程验证、灭菌验证、预防性维护、监测系统、预防机制等，并持续进行定期审查。

无菌制剂的品质风险管理（QRM）原则应被视为最低要求。新版本的 Annex 1 中纳入 ICH Q9（品质风险管理）及 ICH Q10（制药品质系统）概念，于制程、设备、设施及制造活动应按照 QRM 原则进行管理，以提供主动识别、科学评估及管制潜在品质风险的方法，进一步实施适当的矫正及预防措施（corrective and preventive action，CAPA）。药品的品质系统需有产品全生命周期的有效风险管理系统，仅依靠监测或测试并不能完全保证无菌。

新版本中也清楚的规范了屏障技术，屏障技术之无菌隔离装置（Isolators）与无菌屏障系统（Restricted-access barrier system，RABS）是不相同的技术。与使用屏障技术相关联的制程，A级区与周围房间的环境应有隔离设计以提供保护，并将物品进入或移出所带来的危害应降到最低。开放式 Isolators 的背景环境至少对应于 C 级，封闭式 Isolators 的背景环境至少对应于 D 级。RABS 的背景环境至少对应于 B 级，并且应进行空气流动型态研究以证明期间没有空气侵入。手套系统的材料应证明具有适当的机械及化学耐受性，且手套更换频率应在 CCS 中定义。无菌作业环境去污染方法，建议使用杀孢子剂，且使用已确效，且可证明内表面的所有区域确保为无菌的方法。

图1. 无菌制剂制造 PIC/S GMP 附则 1 重点整理（资料来源：本报告整理制作）

台湾现况

台湾已与国际同步，TFDA 于 2022 年 9 月 29 日公告发函，提醒药厂预为因应。并于 2023 年 3 月 1 日预告修正“西药药品优良制造规范（第一部、附则）”之附则 1 规定草案，配合 PIC/S 于 2022 年 9 月 9 日公布之指引，修正内容摘要：（1）强调品质风险管理 QRM 之运用，使风险管理变换为积极主动之实务，及导入污染管制策略 CCS 原则。（2）详细规范隔离装置（Isolator）及限制进入屏障系统（Restricted Access Barrier System, RABS）两种屏障系统之使用，包括背景环境、手套完整性测试及去污染方式之要求。（3）增加特定技术之章节如：冻晶干燥（Lyophilization）、Form-Fill-Seal（FFS）及 Blow-Fill-Seal（BFS）。本附则 1 除 8.123 点冻干设备装卸载方式及其灭菌频率之实施自 2024 年 8 月 25 日施行外，其余自 2023 年 8 月 25 日施行。与国际同步实施无菌药品之规范，显示台湾在无菌制剂制造品质已与国际接轨。

结论

综上所述，台湾新兴生技产品之 CDMO 业者除了开发与制程技术外，无论是 Raw Materials 的供应、Starting Materials 的供应、载体供应商，还是原料药/成品制造商、冷链储存运输等，都应有充分的无菌证明与管理能力。因应国际趋势，台湾业者可能需要资金投入更新无菌的设备与作业环境，更重要的应加强人员训练，建立完整的 CCS，与加强无菌操作人员的训练与定期考核。在国际接单时客户也可能会要求将这些无菌证明管理计画写入合约内。因此同时具备商业化生产、品质保证与无菌管理等的综合量能，将会是 CDMO 业者能够脱颖而出的关键。

注解

1. PIC/S, Publication of revised PIC/S Annex 1, Sep., 2022, https://picscheme.org/en/news?dateselect=2022 (last visited May 24, 2023).
2. PIC/S Secretariat, REVISED ANNEX 1(MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS)TO GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS, PIC/S, Sep. 9, 2022, (last visited June 5, 2023).
3.〈预告修正“西药药品优良制造规范（第一部、附则）”之附则1规定草案〉，卫生福利部，2023/03/02，https://www.fda.gov.tw/tc/newsContent.aspx?cid=5072&id=28784（最后浏览日：2023/6/01）。