2023 年無菌製劑製造之國際法規趨勢與發展

近年來細胞製劑、基因治療產品發展迅速。目前生物製劑製藥公司大多自行生產原料藥（Drug Substance），將載體等特定物質及最終充填等步驟外包給 CDMO 完成。但隨著 CDMO 的擴大與發展，預估未來將轉變為完全外包的委託模式。而新興生技產品（細胞治療製劑、基因治療製劑、核酸藥物等 ATMP 產品）等無菌製劑無法進行最終滅菌，但又必須要保證產品的無菌度、安全性及品質。因此需要徹底實施「無菌操作」管理，以確保最終產品的無菌度，在國際無菌製劑監管的趨勢下，台灣業者也應跟上國際腳步。

國際現況

近年因製藥先進技術興起，國際間無菌製劑監管標準上一次是在 2020 年有新的草案發布，但該草案不夠完整，讓從業人員有許多疑惑與建議，終於在 2022 年有了最新全球統一的修訂版。該新版本是由國際醫藥品稽查協約組織 PIC/S、歐盟執委會 EC、歐盟藥品管理局 EMA 及世界衛生組織 WHO 聯合修訂。

新版本 PIC/S GMP Annex 1無菌醫藥產品生產的良好生產規範，除了原本的無菌產品類型外，也包含先進治療方法的產品，如 mRNA、病毒載體等需經過無菌過濾才能放行的產品，並將於 2023 年 8 月 25 日正式生效，而有關凍乾設備裝卸載方式及其滅菌頻率之實施緩衝期至 2024 年 8 月 25 日施行。歐盟執委會並表示所有在歐盟製造及進口到歐盟的無菌製劑，皆須依循此規範。此新版本最重要的是納入了污染管制策略（contamination control strategy，CCS）的新概念，強調品質風險管理（Quality Risk Management，QRM）原則，並清楚的規範屏障技術。

藥品製造商必需建立自己的 CCS，確保在其設施內生產的產品無菌度符合規範，且須在整個產品的生命週期都持續監測更新，不能只在半成品或最終過程或最終產品做無菌測試。CCS 的建立除了考慮潛在的污染源，包括微生物、細胞碎片（如熱原、內毒素）以及微粒（如玻璃及其他可目視及不可目視微粒）。還要考慮的關鍵要素包括工廠與流程設計、環境、設備、操作人員、原物料控制、產品包裝容器、供應商核准條件、風險管理、製程驗證、滅菌驗證、預防性維護、監測系統、預防機制等，並持續進行定期審查。

無菌製劑的品質風險管理（QRM）原則應被視為最低要求。新版本的 Annex 1 中納入 ICH Q9（品質風險管理）及 ICH Q10（製藥品質系統）概念，於製程、設備、設施及製造活動應按照 QRM 原則進行管理，以提供主動識別、科學評估及管制潛在品質風險的方法，進一步實施適當的矯正及預防措施（corrective and preventive action，CAPA）。藥品的品質系統需有產品全生命週期的有效風險管理系統，僅依靠監測或測試並不能完全保證無菌。

新版本中也清楚的規範了屏障技術，屏障技術之無菌隔離裝置（Isolators）與無菌屏障系統（Restricted-access barrier system，RABS）是不相同的技術。與使用屏障技術相關聯的製程，A級區與周圍房間的環境應有隔離設計以提供保護，並將物品進入或移出所帶來的危害應降到最低。開放式 Isolators 的背景環境至少對應於 C 級，封閉式 Isolators 的背景環境至少對應於 D 級。RABS 的背景環境至少對應於 B 級，並且應進行空氣流動型態研究以證明期間沒有空氣侵入。手套系統的材料應證明具有適當的機械及化學耐受性，且手套更換頻率應在 CCS 中定義。無菌作業環境去汙染方法，建議使用殺孢子劑，且使用已確效，且可證明內表面的所有區域確保為無菌的方法。

圖1. 無菌製劑製造 PIC/S GMP 附則 1 重點整理（資料來源：本報告整理製作）

臺灣現況

臺灣已與國際同步，TFDA 於 2022 年 9 月 29 日公告發函，提醒藥廠預為因應。並於 2023 年 3 月 1 日預告修正「西藥藥品優良製造規範（第一部、附則）」之附則 1 規定草案，配合 PIC/S 於 2022 年 9 月 9 日公布之指引，修正內容摘要：（1）強調品質風險管理 QRM 之運用，使風險管理變換為積極主動之實務，及導入污染管制策略 CCS 原則。（2）詳細規範隔離裝置（Isolator）及限制進入屏障系統（Restricted Access Barrier System, RABS）兩種屏障系統之使用，包括背景環境、手套完整性測試及去污染方式之要求。（3）增加特定技術之章節如：凍晶乾燥（Lyophilization）、Form-Fill-Seal（FFS）及 Blow-Fill-Seal（BFS）。本附則 1 除 8.123 點凍乾設備裝卸載方式及其滅菌頻率之實施自 2024 年 8 月 25 日施行外，其餘自 2023 年 8 月 25 日施行。與國際同步實施無菌藥品之規範，顯示臺灣在無菌製劑製造品質已與國際接軌。

結論

綜上所述，臺灣新興生技產品之 CDMO 業者除了開發與製程技術外，無論是 Raw Materials 的供應、Starting Materials 的供應、載體供應商，還是原料藥/成品製造商、冷鏈儲存運輸等，都應有充分的無菌證明與管理能力。因應國際趨勢，台灣業者可能需要資金投入更新無菌的設備與作業環境，更重要的應加強人員訓練，建立完整的 CCS，與加強無菌操作人員的訓練與定期考核。在國際接單時客戶也可能會要求將這些無菌證明管理計畫寫入合約內。因此同時具備商業化生產、品質保證與無菌管理等的綜合量能，將會是 CDMO 業者能夠脫穎而出的關鍵。

註解

1. PIC/S, Publication of revised PIC/S Annex 1, Sep., 2022, https://picscheme.org/en/news?dateselect=2022 (last visited May 24, 2023).
2. PIC/S Secretariat, REVISED ANNEX 1(MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS)TO GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS, PIC/S, Sep. 9, 2022, (last visited June 5, 2023).
3.〈預告修正「西藥藥品優良製造規範（第一部、附則）」之附則1規定草案〉，衛生福利部，2023/03/02，https://www.fda.gov.tw/tc/newsContent.aspx?cid=5072&id=28784（最後瀏覽日：2023/6/01）。