以疾病为导向开发具基因编辑细胞治疗平台

细胞治疗是透过施打特定细胞，如免疫细胞、干细胞以治疗疾病。主要分为两种，一种为癌症治疗，利用病人本身的免疫细胞，加以扩增后重新输入病人体内，藉以消除癌细胞。另一种则为再生医学，利用干细胞的分化及增生特性，来修补器官或组织损伤，过往使用自体细胞较多，但目前已有许多专家研究异体细胞之运用。

由国立成功大学临床医学研究所领导之“以疾病为导向开发具基因编辑细胞治疗平台”团队三位专家透过采访分享计画内容，探讨细胞治疗于再生医学之应用。

细胞治疗尚未满足医疗需求

对此，计画主持人沈延盛院长侃侃而谈，干细胞是可以分化成各种组织细胞并大量增生的细胞，干细胞有很多种类，而本次研究要谈的与 iPSC（诱导型多功能干细胞）相关。

针对团队为何要选择研发异体干细胞，沈院长提到，目前大家所熟知的 CAR-T 细胞免疫疗法均为自体细胞治疗。病人需抽取周边血，分离出要使用的免疫细胞，经过 1-2 周培养，可得到大量扩增的免疫细胞，再回输病人体内，让细胞发挥抗癌效果。因细胞来自病人自身，HLA 组织抗原相同，因此不会产生排斥。但自体细胞治疗因无法量产及培养花费时间长，无法提供给广泛群众使用，再加上其高制备成本，每年能接受治疗的病人数有限，无法满足医疗需求。对于生技公司而言也无法达到损益平衡。

成大医学院建立细胞治疗平台以发展临床等级低免疫原性的人类诱导型多潜能干细胞，能降低免疫排斥作为异体“通用细胞”来源，大幅增加适用病人数，并降低生产成本。除了以低免疫原性人类诱导型多潜能干细胞为研发核心以外，计画团队还自行研发细胞培养液，优化细胞培养重要生长因子。同时利用基因编辑平台，针对不同疾病特定的基因缺陷，进行基因编程，发展疾病导向的精准细胞治疗。相信透过低免疫原性人类诱导型多潜能干细胞、细胞培养液的优化和基因编辑这三个核心技术将能发挥出人类诱导型多潜能干细胞的无限潜能应用。

台湾低免疫源 iPSC 发展现况

iPSC（induced-pluripotential stem cells, iPSCs）可以说是“不需要胚胎的胚胎干细胞”，除透过 HLA 纯合子基因配对后使用外，发展低免疫源 iPSC 也是近年 iPSC 研究主流之一。

成大团队认为，目前研发的临床等级低免疫原性 iPSC 之特性可降低排斥反应，借此又可大幅降低免疫抑制剂的使用，再加上现阶段已开始将其应用于疾病治疗的研究，在再生医疗领域无疑处于领先地位。

此外，培养低免疫原性 iPSC 过程中所延伸的副产物亦可开发成获利产品，如间质干细胞培养液具有抗发炎的功能，以及细胞分泌之外泌体有机会成为一种新兴治疗方法。

基因编辑细胞应用于疾病治疗

过去沈院长已成功用间质干细胞治疗胰脏炎，此次希望凭借间质干细胞或是诱导型多潜能干细胞使之可以分泌胰岛素来治疗糖尿病。过往是将胰岛细胞输入肝脏门脉之内，或是埋在病人的肾脏表面，但此疗法容易造成门脉高压，使病人症状如肝硬化一样，导致面临生命危险。所以胰岛细胞治疗仍有许多风险，其疗效仅维持一至两年而已，效率仅 20-25%。

沈院长说明以透过容器或是支架植入基因编辑后之 iPSC，可促使分泌胰岛素来治疗糖尿病; 目前这些细胞治疗方法连同器材仍在研发中。由于使用的是低抗原的 iPSC，就不需担心打入门脉后造成的副作用。施打时甚至可以不用打进门脉，以皮下注射的方式亦可达成疗效。

此外，沈院长也提到有关新型嵌合抗原受体 T 细胞或是自然杀手细胞来治疗实体癌的计画。原先计划从病人肿瘤中（胰脏癌）抽取新抗原（neoantigen）以及树突细胞（dendritic cell），将两者一起培养，使树突细胞认识肿瘤的新抗原，之后再重新将树突细胞输入病人体内教育Ｔ细胞，将其活化后以对抗肿瘤。目前也正与颜家瑞教授研究使用诱导型多潜能干细胞，将之分化成杀手细胞以治疗肝癌及胃癌。

缺血性心脏病是由于供应心脏血流的三条冠状动脉血管阻塞，因此供应到心脏的血液减少致使心脏缺氧而引发心绞痛的症状。倘若供应给心脏某部份血液完全停止时，该部份心肌因无法得到氧气和赖以保持正常运作的养份造成无法弥补的伤害，这即所谓急性心肌梗塞，后可能引起心脏衰竭、肺水肿、心律不整等症状、甚至导致病人死亡。

刘严文主任提及，本次计画将透过低免疫原性人类 iPSC 分化成心肌细胞，来修复以及取代因心肌梗塞而受损的细胞。但为了治疗缺血性心脏病而输入的未成熟细胞容易因跳动速度较快，进而带动周边的细胞组织也不规律地跳动并引发心律不整的问题，而随着时间推移，当细胞成熟时，此症状会渐渐恢复正常，这过程需大约一个月的时间修复。

额颞叶失智症（frontal-temporal lobe dementia）造成脑的额叶与颞叶萎缩，引起失忆、言语丧失、神经动作障碍及运动神经元疾病。在小于 65 岁的族群中，是仅次于阿兹海默氏症之第二常见失智原因。蔡坤哲教授计画以神经细胞治疗失智症，希望借由输入细胞来补充缺失的细胞，以延缓认知缺损。

目前失智治疗领域仅有针对阿兹海默症的药物，主要分为 acetyl cholinesterase inhibitor (ChEI) 与 memantine 类药物，但这只能延缓病情恶化。蔡教授提及以神经细胞夹带如 BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor，认知功能上必要因子）输入脑内的动物实验已被证实是有效的。另外，蔡教授也提到部分额颞叶失智症与 TDP43（TAR DNA binding protein 43）蛋白堆积相关。