从 J-ALEX 的 OS 更新看 ALK 肺癌患者一线治疗选择

一年一度的肿瘤学界盛会 ASCO 即将在 2021 年 6 月 4-8 日召开，而目前 2021 ASCO Abstract 已提前公布，其中关于 J-ALEX 研究的 5 年整体存活期 (Overall survival, OS) 更新引起了学界对于 ALK 标靶药物用药顺序的再次讨论，让我们先一睹本次 J-ALEX 的OS更新。

目前 ALK 标靶药物有第一代的 crizotinib 以及第二代 ceritinib 和 alectinib 为常见的 NSCLC 临床用药，它们能抑制 ALK 和转染重排（rearranged during transfection, RET）及其下游 STAT3 的讯息传递路径，以降低肿瘤细胞的存活能力。

J-ALEX 与 ALEX 的 OS 数据更新

ALEX 是第一个 ALK-TKI 直接比较的随机、多中心、开放型国际第三期临床试验，目的是比较 Alectinib 对比 Crizotinib 用于一线治疗 ALK NSCLC 患者的疗效和安全性。J-ALEX 是仅招募日本 ALK NSCLC 患者接受 Alectinib 对比 Crizotinib 一线治疗的第三期临床试验。

本次 ASCO 即将公布的 J-ALEX 的 OS 更新，虽然是称为最终 OS 分析，而 Alectinib 和 Crizotinib组的 5 年 OS 率分别为 60.85% 和 64.11%，但 2 组的 OS 事件数均约 40% 左右，尚不成熟。

J-ALEX Trial

该研究团队于 2020 年ASCO 公布的 ALEX 更新数据，Alectinib 和 Crizotinib 组的 5 年 OS 率分别为62.5% 和 45.5 %，2 组 OS 曲线的 HR=0.67 (95%CI=0.46-0.98)，p=0.0376，取得了具有临床显著获益的 OS 差异。

ALEX

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Crizotinib 5 年 OS 率在 ALEX 和 J-ALEX 的差异较大

由上述结果得知，Crizotinib 5 年 OS 率在 ALEX 和 J-ALEX 有所差异，分别为 45.5% 和 64.11%，可能有以下几种原因：

1. 基准点不同

2 个临床试验所收入的患者差异主要集中在“曾经接受过的治疗数量数量和纳入时有脑转移患者的分布比例”；ALEX 中收入的患者均是从未接受过全身系统治疗的患者，J-ALEX中接受过1和2线治疗的患者比例约为 64% vs 36% (即 J-AELX 中有 1/3 左右的患者曾经接受过化疗)，因为曾经接受过化疗会影响标靶药物对于患者的疗效，进而可能进一步影响最终的 OS 表现。

ALEX 患者基本特征

J-ALEX 患者基本特征

其次，ALEX 中，纳入 Crizotinib 时且已有脑转移的患者比例占 38%，而在J-ALEX中为 30%，比ALEX研究中少了8%。已知 Crizotinib 对于脑部肿瘤控制较差，脑部疗效较差，且在真实世界数据中，ALK+NSCLC 患者初诊断时，已有脑转移的比例大约接近 4 成，ALEX研究中纳入病人已有脑转移比例更加贴近临床实际发生比例。

2. 后续治疗比例不同

已知癌症的治疗是长期的抗战，所以初诊断时拟定全面性的治疗策略是至关重要的，且后续治疗药物的选择和比例对于 OS 的影响是很大的。然而，从 ALEX 后续治疗药物的选择，可以看到 Alectinib 组和 Crizotinib 组在“patient with at least one treatment”的比例分别为 60.7% 和63.2%。

ALEX 后续治疗

然而，J-ALEX 后续治疗方案的情况和 ALEX 明显不同，可以看到Alectinib 组和 Crizotinib 组在“patient with at least one treatment”的比例分别为 40.8% 和 88.5%，Alectinib组后续治疗比例显著低于ALEX研究。

J-ALEX 后续治疗

因此，从上述结果可让大家期待，是否仍有很大一部分的病人仍持续一线使用 Alectinib 呢？

3. 在 J-ALEX中，Crizotinib 一线治疗后78.8%直接使用Alectinib，延长整体存活期

由先前研究得知，Crizotinib 在多个 RCT 中 (PROFILE 1014/1029，eXalt3，ALTA-1L，CROWN) 疾病无恶化存活期 (mPFS) 中位数为 11-12 个月。

然而，由于 ASCO 大会还未召开，得到的 J-ALEX 最终 OS 资讯较少，仅能看到的是，Crizotinib和先前研究均表现一致，换药时间中位数 (medium time to treatment- switch) 为 12.3 个月，有 78.8%的患者首次换药为 Alectinib，5 年 OS 仍能达到 64.11%。

J-ALEX Trial

4. 最佳治疗剂量

此外，在国外的医学论坛也讨论到“剂量的问题”，从之前 J-ALEX 的脑部肿瘤发生率可以观察得知，300mg的药物暴露量至脑部时有些不足，是否Alectinib 600mg BID的药物暴露量才是足够？ “而这是否会是此次 OS 的影响因素之一？都值得大家去思考讨论的。

ALK-TKI 的最佳一线治疗选择

肺癌治疗方案的选择考虑因素是多方面的，尤其是对于超长 OS 的患者治疗来看，受后线治疗的影响因素太多。

目前 ALK 阳性患者的治疗已进入以二代 ALK-TKI 为一线治疗的选择的时代，美国的 NCCN Guideline 也已将 Crizotinib 的一线使用调整为“在特定状态下使用”(useful in certain circumstances) 。目前使用二代标靶药物为一线治疗的策略俨然已经确立下来了。