在哺乳动物中，最常见的 mRNA 修饰就是 N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A），它广泛存在于神经系统中，其能帮助协调多种神经生物学功能，并能透过 YTH 蛋白家族中的阅读蛋白（reader proteins）来发挥其功能。它最早于 1960 年代被发现，但是直到 2011 年第一个 m6A 去甲基化酶被鉴定出来，以及 m6A 定序技术的进步，才使得科学家意识到该修饰方法可能与 DNA 甲基化一样，具有重要的调控作用，并且开始研究它的生物学功能。
近日，以美国芝加哥大学为首的研究团队在 m6A 调控学习与记忆能力的研究领域取得重要进展。他们首次发现 m6A 能借由其结合蛋白 YTHDF1 调控成年小鼠的海马回（hippocampus）神经，进而促进空间学习和记忆能力，以及探讨其分子机制，该研究刊登于《Nature》。
该研究团队利用 CRISPR/Cas9 编辑技术剔除小鼠的 m6A 的 YTHDF1，并结合行为学表型分析、电生理记录、局部基因抑制及过度表现、m6A 定序、RNA 定序以及 YTHDF1-CLIP 定序等一系列技术，证明了它如何促进 m6A 修饰的 mRNA 的反应学习活动和直接神经细胞刺激的转译作用。
他们发现具有 Ythdf1 基因缺失的小鼠显示其学习和记忆缺陷，以及海马回突触传递受损，而且该行为随着时间越来越严重。接着，他们在 Ythdf1 踢除的成年小鼠海马回中，使 YTHDF1 再表现，挽救了行为和突触缺陷。他们也敲除与海马回的专一性有关的 Ythdf1 或 Mettl3（能编码成 m6A 甲基转移酶复合物催化成分），则会造成海马回缺陷。
此外，YTHDF1 结合位点的全转录体地图和海马回 mRNA 上的 m6A 位点能确定关键神经元基因。他们透过海马神经元中的新生蛋白标记和系链报告分析显示，YTHDF1 以神经元刺激依赖性方式来增强蛋白质合成。
他们也透过 Morris 水迷宫测试小鼠的空间记忆，他们使用带有水下平台的水箱，鼠标可以站立以避免游泳。根据测试室中的视觉提示，小鼠有几次尝试来了解平台所在的位置。然后，平台被移除，正常的小鼠在记住平台所在的地方，比剔除YTHDF1 的小鼠做得更好。他们也透过在特定环境中结合某些声音进行电击来测试不同组小鼠的情境和听觉恐惧记忆。同样地，正常小鼠表现出比剔除 YTHDF1 的小鼠表现更好的情境记忆。正常小鼠在没有相关声音的情况再次置于同一设置后，显示出恐惧反应，但在听到不同设置的声音后却没有任何反应。
然而，他们更发现记忆和学习缺陷是可逆的。当他们为剔除 YTHDF1 小鼠注射携带 Ythdf1 的病毒时，他们在记忆和学习任务方面的表现获得显著改善。
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1. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0666-1
2. https://www.uchicagomedicine.org/forefront/biological-sciences-articles/2018/october/changes-to-rna-aid-the-process-of-learning-and-memory
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