产前染色体缺失/重复疾病筛检已迈入新纪元

在 NGS 次世代基因定序尚未应用于临床以前，一般孕妇多半选择传统的唐氏症血清指标筛检 (第一孕期、第二孕期母血唐氏症筛检)，由于检出率仅约 80%，高龄产妇只能冒险 (1~3/1000 的流产风险) 接受羊膜穿刺检查，避免意外产下染色体异常的胎儿。

非侵入性胎儿染色体基因检测已成产前筛检的主流

2015 年，美国妇产科医学会 (ACOG) 已正式将非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT/NIPS) 列为产前筛检的建议项目。现在有许多关注胎儿健康的孕妇(无论高龄与否)选择以非侵入性胎儿染色体基因检测，做为产前筛检的主要检查项目，只有高龄产妇或筛检结果高风险的孕妇，才有必要在医师的建议之下接受羊膜穿刺的确认诊断。然而，在 NGS 技术不断进步之下，不仅能精准分析唐氏症 (T21)、爱德华氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13)、性染色体异常 (ex:透纳氏症、柯林菲特氏症) 等常见的染色体数目异常疾病，甚至还能够筛检出一些特定的染色体缺失/重复造成的疾病，成为产前染色体筛检的主流方式。

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染色体缺失/重复综合发生率高无论是否高龄都有产前筛检之必要

以前还没有非侵入性胎儿染色体基因检测的年代，高龄孕妇透过抽羊水必须再自费两万多元搭配芯片检测，才有机会检查到胎儿染色体缺失/重复的问题，有许多孕妇因为担心羊膜穿刺的流产/感染风险，或是非高龄孕妇因为轻忽，就可能意外产下染色体缺失/重复的新生儿。染色体缺失/重复造成的疾病种类繁多，会导致胎儿发育异常:智能障碍、脸部特征异常、发育缺陷、迟缓等临床表现，例如:小胖威利症、天使症候群、狄乔治氏症候群、猫哭症候群、猫眼症候群等等，虽然单一疾病发生率不高 (约1/5000~1/10000)，但是总体的综合发生率高达1/800~1/1000，和唐氏症的发生率相当。

然而，胎儿发生染色体缺失/重复的机率高低与孕妇的年龄无关，即便是非高龄怀孕也都同样面临这 1/800~1/1000 的风险，确实有采取广泛产前筛检的必要。因此，从 2014 年开始就有检测单位开始提供进阶型的非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY PLUS/NIPT2/NIPS+)，在 2018 年的台湾妇产科医学年会，成功大学附设医院的郭保麟教授也曾发表以 NIFTY PLUS 筛检出胎儿患有猫哭症候群的真实临床确诊案例。

根据 2016 年研究显示，有 919 名孕妇接受非侵入性胎儿染色体基因检测后并接受验证，检出 33 例 (1~129M) 染色体缺失重复的案例当中，有 21 例与染色体核型分析或羊水染色体基因芯片分析的结果一致，敏感性 (Sensitivity)和特异性 (Specificity) 分别为 84.21% 和 98.42%，换算阳性预测值 (PPV) 则有 63.6%。整体而言，虽然这些染色体缺失/重复疾病因为单一发生率不如唐氏症 (T21)、爱德华氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13) 等常见染色体疾病高，阳性预测率 (PPV) 可能略低，但仍具有相当不错的筛检成效。非侵入性胎儿染色体基因检测也是目前临床上唯一能在产前有效筛检染色体缺失/重复疾病的唯一途径。

2018 年 8 月由美国知名学者 Diana Bianchi 团队发表在新英格兰杂志 (The New England Journal of Medicine) 的评论性文章 (review article) 也列举出一些染色体缺失/重复疾病：1p36 缺失症候群、Wolf-Hirschhorn 症候群、猫哭症候群、Langer-Giedion 症候群、雅各布森 (Jacobsen) 症候群、小胖威利症、天使症候群、狄乔治氏症候群或一些较罕见的特定体染色体异常 (例如：16 号或 22 号染色体三倍体)，甚至大于一定尺寸 (7Mb) 以上的染色体缺失/重复，临床上已经能透过非侵入性胎儿染色体基因检测筛检出来。

同时，嘉义长庚纪念医院妇产科的李中远医师也在今年 8 月份在台湾妇产科医学会杂志 (Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology) 发表了一篇胎儿 9 号染色体三倍体嵌合体 (Trisomy 9 Mosaicism) 的确诊案例报告，验证非侵入性胎儿染色体基因检测在产前筛检的用途不仅限于 21、18、13 等特定染色体倍数异常疾病。

NGS 定序读量增加可望筛检更多染色体缺失/重复疾病

早期的 NIPT 或是一般 NGS 定序读量 (6-8M) 进行分析的 NIPT，大约仅能针对少数 (约 5~10 种) 特定的染色体缺失重复进行检测，但随着次世代基因定序技术的进步，已经有越来越多的染色体缺失/重复能被侦测出来。

将检测 NGS 定序读量提升，不但大幅降低传统非侵入性胎儿染色体基因检测最令人忧心的伪阴性风险，还能一并筛检更多微小的染色体片段缺失/重复疾病 (综合发生率 >1/1000)。在台湾，已有检测单位积极将 NGS 的检测精密度 (定序读量) 提升 4 倍至 25M，推出的非侵入性胎儿染色体基因检测 (例如：NIFTY Pro)，一并筛检 84 种目前在OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 和 DECIPHER 疾病数据库当中，已知确定致病的染色体缺失/重复，提供临床医师与孕妇更明确、完整的检查项目。

实验结果显示，在一般胎儿 DNA 浓度 (Fetal Fraction) 正常的情况之下，将非侵入性胎儿染色体基因检测的基因定序读量 (Reads) 提升到 25M，对于一般染色体片段 (>5Mb) 缺失/重复的检出率可达 95% 以上，即便是较小的染色体 (<5Mb) 微小片段缺失/重复，检出率也能够有 80% 以上，达到相当不错的筛检水平。

这些年来，非侵入性胎儿染色体基因检测技术持续的进步，不仅鼓舞更多孕妇广泛接受产前染色体筛检，更大幅降低临床妇产科医师和孕妇的压力和风险。然而，要精准筛检这些染色体缺失/重复疾病，并非单纯增加 NGS 定序读量就能达成，还必须奠基于足够大的临床收检规模和完整的基因数据库比对，更重要的是要有临床公开数据的发表，运用实证医学基础，将产前染色体筛检推向新的纪元。

	一般 NIPT	NIFTY PRO	SNP based NIPT	NIPS+
NGS 读量 (Reads)	6-8M	25M	N.A	N.A
染色体疾病检测项目	仅染色体倍数异常	染色体倍数异常性染色体异常 84 项染色体片段缺失/重复疾病	染色体倍数异常性染色体异常 5 项染色体片段缺失/重复疾病	染色体倍数异常性染色体异常 20 项染色体微片段缺失疾病、20 种罕见骨骼发育异常致病点位
检测费用	一万多至二万元	三万多元	三万多元	三万多元

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参考文献：
1.Cellfree DNA Screening for Aneuploidy (ACOG Committee Opinion 2015)
2.Performance Evaluation of NIPT in Detection of Chromosomal Copy Number Variants Using Low-Coverage Whole-Genome Sequencing of Plasma DNA. PLoS One. 2016 Jul 14;11(7):e0159233.
3.Sequencing of Circulating Cell-free DNA during Pregnancy. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):464-473.
4.Detection of fetal trisomy 9 mosaicism by noninvasive prenatal testing through maternal plasma DNA sequencing. Taiwan J Obstet Gynecol. 2018 Aug;57(4):594-597.

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