NCI-MATCH 与篮子试验：精准医疗创新时代来临

前言

自美国前总统欧巴马宣布斥资发展“精准医疗计画”后，导入基因特征及大数据分析的“精准”临床试验设计成为必然趋势。2015年中，美国国家癌症研究中心宣布展开耗资三千万美金的 NCI-MATCH (National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice) ，为史上规模最大且最精密的第 II 期肿瘤临床试验，旨在评估某标靶药物能否有效治疗特定基因突变所导致的癌症，而不论其型别为何。NCI-MATCH 将癌症药物试验由传统的“肿瘤器官”提升至“分子”的角度探讨，实践“精准医疗”的核心精神。

现今癌症标靶药物临床试验的限制

传统的癌症治疗是根据癌变组织和病理特征作为分类的依据，然而随着次世代定序技术的快速发展，如今我们知道每种肿瘤实际上是由分子分型不同的亚型所组成，细胞在相似的外表下存在着不同的突变方式，即使是相同类型的癌症也少有完全一样的疾病机制。当肿瘤医学迈入分子分型的精准时代，以往的临床试验设计也面临着巨大的限制与瓶颈，如传统的试验结果仅能评估药物对于较大族群的疗效，但不同基因型的受试者对于相同药物的反应可能有所差异，故难以预测病人是否将受益、无反应或产生有害的副作用，导致治愈效果不如预期，甚至因此埋没对特定族群极有潜力的候选药物。此外，在现行的临床治疗规范中，尽管医师知道某标靶治疗药物对于特定基因体变异有效，但若此药物未经FDA核准该肿瘤类型的适应症，医师也将陷入两难。为了加速精准医疗的发展，临床试验的设计及实行方式着实有改善之空间。

精准医学时代的癌症药物临床试验

为了克服上述限制，医学界逐渐推出新一代的癌症标靶药物临床试验，依据美国癌症研究学会的定义可区分为以下两大类：

伞状试验 (umbrella trials)：将某种癌症的各种肿瘤依据其独特的基因体变异分群，以评估各种基因型对不同标靶药物的治疗效果。
篮子试验 (basket trials)：利用高通量定序技术找出各种肿瘤的基因体变异，再将不同类型但带有相同基因变异的癌症病患纳入同一临床试验中，以评估特定标靶药物对于不同肿瘤的疗效。

NCI-MATCH 被认为是史上规模最大的篮子试验，目前已纳入 6000 多位受试者，研究高达 143 种基因型变异及多种癌症类型，预计将获得大量且有价值的数据。

JAMA Oncol. 2017;3(3):423. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5299

NCI-MATCH 试验设计与流程

　　NCI-MATCH 是美国全国性的临床试验，收集近 1100 个癌症中心与社区医院的病患，参与试验的受试者必须为具有实体肿瘤或淋巴瘤且标准治疗方法无效的成年者，经肿瘤活检 (tumor biopsy) 及定序后，依据其基因变异的类型与试验中的标靶药物配对，符合条件的受试者必须持续接受治疗至肿瘤缩小或维持稳定状态。截至今年 6 月 18 日止，共计有 6398 位病患提供肿瘤检体，其中可与开放中之试验药物配对的有 660 位，评估多达 25 种美国 FDA 核准或于其他临床试验中测试且已显现针对特定基因变异有效之标靶药物 (详见表一)。

　　 NCI-MATCH 之主要目标为评估受试者中对于标靶药物有完全或部分反应的百分比，称之为客观缓解率 (Objective Response Rate, ORR)。此外，同时观察 6 个月之疾病无恶化存活 (Progress Free Survival, PFS) 比例、肿瘤恶化时间 (Time To Progression, TTP) 及治疗的副作用。相较于其他癌症精准医疗临床试验，NCI-MATCH探索更大量的基因变异与标靶药物、横跨多样的癌症种类，试验结果将大幅影响未来精准医疗药物的试验设计，并可协助临床医师选择更适合病患的治疗方案。

表一、NCI-MATCH开放试验之标靶药物

NCI-MATCH 面临的挑战

尽管 NCI – MATCH 收集受试者的速度远高于预期，迄今却发现研究中的基因变异在此族群中比例皆相当低，介于0~3.47% 间，故必须集结更广泛的网络、纳入多达数万名患者才能达到试验预定的人数标准。此外，主导 MATCH的肿瘤学家 Keith Flaherty 表示，约有 10-20% 的活检检体不论在质量或品质皆不符合标准，导致肿瘤组织的 DNA检测失败而丧失参与试验的资格，随着时间的流逝，这些患者只能回头尝试传统化疗、寻找其他临床试验的机会或转向安宁医疗；由此显示个人化癌症疗法的可及性主要决定于当地医师采取活检的技术，造成病患权益的高度不平等。

个人化医疗是未来癌症治疗的方向，它以人体基因体为基础，整合患者的蛋白质体、代谢体等相关讯息为患者量身打造最佳的治疗方案。为加速精准医疗的发展，除了精确且快速的定序技术与大数据分析外，尚须创新的临床试验作为后盾。NCI-MATCH 的结果虽不能获得标靶药物的准确疗效，却能提供丰富的治疗线索，同时确定精准医疗的限制与适用范围，为肿瘤医学写下新的里程碑。

文 / Angela Chang

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参考文献：

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