撰文 / Cindy Chen
你聽過孤兒病跟孤兒藥嗎？
「孤兒病」 就是所謂的罕見疾病，指的是那些僅在極少數人身上發現的鮮少病症。在美國，只要病患人數少於二十萬人就可以被認定為孤兒病。而其他國家則有不同的規定：例如歐盟規定病患數少於二十五萬人，而日本則是少於五萬人。
「孤兒藥」則是指用於預防，治療，診斷罕見疾病的藥物。因為罕見病患人數少，市場需求少，研發成本高，難度也高，以往很少有製藥企業願意將金錢與心力投注在罕見疾病治療藥物的研發。為了鼓勵製藥界能夠積極投入在孤兒藥的開發， 美國率先在 1983 年通過孤兒藥法案，給予孤兒藥在研發及販賣上許多優惠，包括研發租稅的優惠還有市場獨占率的保證。
理所當然的重賞之下必有勇夫，各大藥廠紛紛投入孤兒藥的研發，數十年來，孤兒藥市場不只成了各大藥廠的兵家必爭之地，孤兒新藥的陸續上市更帶給的許多罹患罕見疾病的病患一線希望，而身為世界第二大醫藥市場的日本也不落人後的積極跟進歐美致力於孤兒新藥的研發。
圖為神戶大學
總公司位於日本東京的第一三共藥廠在 2002 年與神戶學院大學松尾雅文教授團隊研究杜興氏肌肉營養不良症 (Duchenne muscular dystrophy, DMD)， 在 2013 年由日本產業革新機構 (INCJ) 與三菱 UFJ Captial (MUC) 的聯合出資下，以研發 DMD 的有效治療藥物為目的, 在東京第一三共總公司內成立了Orphan Disease Treatment Institute Co. (ODTI) 。歷經多年的研究開發， 終於在 2016 年 2 月 26 日正式宣布開始 DMD 新藥 DS-514b 的第 1、2期臨床試驗，將 DS-514b 首次嘗試用在日本的病患身上。
杜興氏肌肉營養不良症 (DMD)，是一種不分種族，通常只發生在男性身上的隱性遺傳疾病。根據全球病例統計，每 3500 至 5000 名男嬰中，就會有一位是 DMD 患者。 2/3 的病患來自親代遺傳，1/3 的病患來自非遺傳所致的自發性突變。病患大多發病於2到5歲之間，由於目前在市面上並沒有任何有效藥物能夠根治 DMD，目前只能以復健或延緩病程的進展來提高病患的生活品質。大多數的病患都會在三十歲前因為心肺及呼吸功能衰竭而去世。
DMD 的致病原因是為 X 染色體短臂上的 Xp21 處的 DMD 基因 (DMD gene) 缺失。 DMD gene 是在自然界中目前所發現最龐大的基因，長達 2.4mb，包括了79 個外顯子 (exon) 。根據文獻表示, DMD 病患中除了約有 70% 的都被發現至少有一個以上的外顯子大片段缺失 (exon deletion)，而最常出現的缺失片段為 exon1-20 與 exon 45-53。
一般來說，基因的遺傳密碼 (genetic code) 分散在外顯子中。當需要生產蛋白質時，基因就會先轉錄 (transcription) 出 messenger RNA (mRNA)， mRNA 會經過剪裁把不包含遺傳信息的內含子 (introns) 切除，再將數個外顯子連結起來。只有經過處理的 mRNA 才會用來轉譯 (translation) 成蛋白質供身體使用。
但在 DMD 患者中，因大片段的外顯子缺失，基因的遺傳密碼被擾亂而無法正常讀取，遺傳密碼也在翻譯蛋白的過程提早被截斷，使得肌肉細胞無法正常製造一種稱為肌肉萎縮蛋白 (Dystrophin) 的蛋白質。人體一旦缺少這種蛋白質，肌纖維膜就會變得極為脆弱無力，經過伸展後會因為無法支撐身體的重量而破裂，就會導致肌肉細胞死亡。
有鑑於如此繁複的疾病機制，第一三共藥廠選擇結合松尾雅文教授研究團隊開發的外顯子跳躍技術 (exon-skipping) 與自家獨家專利產品 (ENA*) 研發 DS-514b。
DS-514b 是目前最新的 DMD 臨床試驗。若臨床試驗一切順利，第一三共藥廠期許能夠在 2020 年取得製造與販賣許可，將對罕見疾病的治療有所貢獻及突破。
參考文獻
1. http://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/006411.html
2.http://www.firstwordpharma.com/node/1360590?tsid=28®ion_id=4#axzz41BH1BCfR
3. Matsuo et al, Intravenous Infusion of an Antisense Oligonucleotide Results in Exon Skipping in Muscle Dystrophin mRNA of Duchenne Muscular Dystrophy
圖片來源
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%A5%9E%E6%88%B7%E5%A4%A7%E5%AD%A6
