古天花病毒掀起历史疑云

索马里一间医院的厨师阿里．马奥．马林（Ali Maow Maalin）1977 年得到天花（smallpox）时，没人知道他会是世界上，最后一位天然感染天花的患者。那时天花根除计划已经进行到最后阶段，世界卫生组织 3 年后，正式宣布天花于自然环境中绝迹。对抗天花的漫长战争，人类最终迎来全面胜利。

意外现身的古天花病毒

天花是人类历史上重要的传染病，由天花病毒（variola virus，缩写 VARV）引发。根据历史记载，天花早在数千年前就在埃及、中国、印度的古文明肆虐，古埃及法老拉美西斯五世，就疑似在西元前 1154 年死于天花；当欧洲人殖民美洲以后，漂洋过海的天花更是杀遍美洲无敌手，夺走大量原住民的性命。这个对人类影响如此巨大的传染病，我们却对其演化史的了解相当有限。

近来古代 DNA 定序技术成熟后，已成功获得数种病原体的古代基因组，例如鼠疫杆菌和胃幽门螺旋杆菌，对认识其传播与演化很有帮助。最近科学家在研究取自立陶宛，一位死后木乃伊化的儿童样本时，尽管没有发现长痘的迹象，却意外侦测到大量天花病毒的 DNA 片段，最后拼凑出覆蓋度（coverage）高达 18 的完整基因组 [1]。

这位孩童约略于西元 1643 到 1665 年间去世，符合史料记载中，附近地区流行天花的时代，这也是目前已知，年代最古老的病毒古代基因组。由于只是 DNA 片段，并非活生生的病毒，因此不用担心致病的风险。

天花病毒家族史

采用 20 世纪的天花病毒株，以及这次获得 300 多年前的古天花病毒，还有与天花病毒同为正痘病毒属（Orthopoxvirus）的亲戚－骆驼痘病毒（camelpox virus）与沙鼠痘病毒（taterapox virus），画出的演化树显示，所有天花病毒都被归类到同一群。在纳入分析的天花病毒株中，古天花样本最先分家出去，剩下的 42 个则又分化为 2 个分支：“P-I”和“P-II”。

流行于 20 世纪的 P-I 和 P-II 分家的年代，大约介于西元 1734 到 1793 年；在此不久后，英国的爱德华．詹纳（Edward Jenner）发明牛痘疫苗对抗天花。论文指出，19 世纪后兴盛的疫苗，可能对当时的天花病毒造成强大的生存压力，使得 P-I 和 P-II 这 2 群病毒的祖先都经历过瓶颈效应 (bottleneck effect)，或许也消灭了其他无法适应的病毒族群，大幅降低族群多样性。

300 多年前的立陶宛天花，在更早之前与 P-I 和 P-II 分家，它们的共同祖先，大约能追溯到西元 1588 到 1645 年间，这个年代比起历史文献记载过的天花，显然更接近现代。因此研究者提出质疑：更早以前的古代“天花”，究竟是真正的天花，抑或是症状类似的传染病如水痘（chickenpox）或麻疹（measles）[2]？

然而，至今仍无法确认最早的天花病毒从何而来，在病毒取样有所侷限之下，贸然做出任何定论都非常危险。

生物演化的过程，可视为一棵不断长出新枝，新枝又继续分化的树。举例来说，天花病毒的演化树，可在 3000 年前产生一个分支，导致埃及疫情；1500 年前又独立出一个分支，在中国散播；500 年前衍生另一个流行于欧洲直到最近的分支。

天花病毒之所以只能追溯到约 500 年前，可能只是因为，所有至今已知的病毒株都源自于当时。或许 16 世纪后的天花果真如本次研究所示，的确只有一个源头；但却无法排除更早之前的天花属于其他分支的可能性，它们也许早就灭绝了，或默默藏在某个未知的角落，没能纳入此次调查，而这些因素都会影响演化史的判断。

天花细胞示意图。

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鼠疫杆菌的前车之鉴

类似的状况，在鼠疫杆菌的研究也曾上演过。2011 年的论文，首度报告黑死病时期的鼠疫杆菌基因组，用西元 1350 年左右的黑死病样本，跟近期的鼠疫杆菌估计共同祖先的年代，得到的结果是西元 1282 到 1343 年间，只比黑死病爆发稍早一些，那时论文也提出疑点：6 世纪的查士丁尼瘟疫（Plague of Justinian）可能并非鼠疫杆菌造成 [3]。

不过随后发表的论文，直接从查士丁尼瘟疫的罹难者身上，侦测到鼠疫杆菌，确认这场席卷拜占庭帝国的大灾难，凶手确实是鼠疫杆菌 [4]。2015 年的研究，则是由距今将近 5000 年，位于东欧的样本中发现鼠疫杆菌，证明远比文献留下记载更早之前，鼠疫杆菌就已开始感染人类；该研究也估计出所有已知的鼠疫杆菌，在 5783 年前有过共同祖先 [5] [6]。

我们由一系列鼠疫杆菌的研究可得知，每当有更早的样本纳入考虑，估计出的共同祖先年代也随之提前，但若是欠缺更久以前的样本，细菌的起源时间则会被高估。

天花病毒是否也面临同样的状况，需要分析更多古代样本才能厘清，然而目前，光靠已知的病毒株只能追溯到 500 年前，骤下结论认为更早之前的“天花”不是天花而是别的疾病，就算最后结果碰巧正确，也属于过度推论。值得庆幸的是，当下我们可以好整以暇，在不需担心有人会死于天花的情况下，重新认识它的演化史。

根除天花是很多人努力的成果，除了扮演关键角色的唐纳．韩德森（Donald Henderson）与威廉．福吉（William Foege）之外，最后一位患者阿里．马奥．马林也值得敬佩。劫后余生的他，选择投入对抗小儿麻痹的战争，直到 2013 年另一种古老疾病－疟疾，让他倒下为止。

文 / 寒波

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参考文献：
1. Duggan, A. T., Perdomo, M. F., Piombino-Mascali, D., Marciniak, S., Poinar, D., Emery, M. V., … & Golding, G. B. (2016). 17 th Century Variola Virus Reveals the Recent History of Smallpox. Current Biology.
2. Child mummy offers revised history of smallpox
3. Bos, K. I., Schuenemann, V. J., Golding, G. B., Burbano, H. A., Waglechner, N., Coombes, B. K., … & Krause, J. (2011). A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death. Nature, 478(7370), 506-510.
4. Wagner, D. M., Klunk, J., Harbeck, M., Devault, A., Waglechner, N., Sahl, J. W., … & Poinar, H. (2014). Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541–543 AD: a genomic analysis. The Lancet Infectious Diseases, 14(4), 319-326.
5. Rasmussen, S., Allentoft, M. E., Nielsen, K., Orlando, L., Sikora, M., Sjögren, K. G., … & Willerslev, E. (2015). Early Divergent Strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 Years Ago. Cell, 163(3), 571-582.
6. 鼠疫杆菌：伴随人类 5000 年的死神

（作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉丝团《同名的粉丝团》，欢迎参观、拍打、与喂食）

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