AACR 精選報導:KRAS 路徑老藥新用的契機

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原癌基因(proto-oncogene)蛋白 p21(RAS)是癌症中最常見的突變之一,廣泛存在於 90% 的胰腺癌、35% 的肺癌和 45% 的結腸癌案例中,KRAS 是這三種癌症中最常出現變異的 RAS 蛋白,除此之外還有 NRAS 和 HRAS 兩種常見的 RAS蛋白質。

KRAS 有兩種不同的形式,一種為連結 GDP 的非活性型態,另一種為連結 GTP 的活性型態。突變一般會使得 KRAS 與 GTP 產生不可逆的結合,進而活化 MAPK(Mitogen-activated protein kinase)訊息傳遞路徑以及促進細胞存活,幾十年前就已經知道 KRAS 突變是導致癌症的原因之一,但是迄今為止,針對 KRAS 的標靶治療並沒有什麼進展。

激酶篩選在大腸直腸癌中辨認出與不同 KRAS 變異相關的特定訊號

大腸直腸癌中 KRAS 突變的獨特特徵是其等位基因的多變性。最普遍出現的變異包含:G12D、G12V、G12C、G13D、Q61L 和 G12R。 每個等位基因所影響的細胞訊息傳遞機制都不盡相同,這讓 KRAS 難以成為好的藥物開發標靶。例如,G12D 變異對表皮生長因子受體(EGFR)的標靶治療相當敏感,而其他的突變則不一定對靶定 KRAS 的療法有特異性反應。 卓克索大學(Drexel University) 的 Dr. Jonathan Chernoff 團隊創建了一個以CRISPR為基礎的新系統,可將多種 KRAS 變異模組表現在小鼠上皮細胞株中。Dr. Chernoff 的團隊利用這些細胞株進行激酶抑製劑(kinase inhibitor)的篩選,用以辨認與特定 KRAS 等位基因相關的特定激酶。這個研究證明了 KRAS 的 G12V 等位基因變異對 Cdk4(Cyclin D kinase 4)抑製劑相當敏感,而 G12D 則不然。這代表 Cdk4 在 G12V 變異而非G12D 變異的下游訊息傳遞路徑中扮演了特定的角色。這個新的細胞株系統可以模組化不同 KRAS 變異與疾病的關聯,確實是個重要的突破。此外,這個方法可以幫助小分子篩選且對於 KRAS 療法的精準醫療是相當大的進步。

整合療法中的新型 SOS1 抑制劑:一個可能的 KRAS 標靶治療

很多靶定 MAPK 訊息傳遞路徑來調降 KRAS 活性的臨床試驗均以失敗告終,因為存在調控 KRAS 活性的負回饋機制。鳥苷交換因子(Guanosine exchange factor)–SOS1 是這個負回饋中的關鍵因子,可以調控 KRAS 跟 GTP 的結合。 奧地利Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co 公司的 Dr.  Marco Hofmann 與安德森癌症中心(MD Anderson cancer center)合作,提出一種聯合療法,使用 SOS1 抑制劑— BI 1701963 以及 BI-3406 作為 KRAS 相關癌症的潛在治療。BI-3406 是非臨床使用的化合物,本次試驗用以應證原理,而 BI 1701963 已獲批准用於臨床,並且具有相似的功效與更好的安全性。兩種藥物皆經由口服給予,可與 SOS1 的催化區結合,從而減少了它與 KRAS-GDP 的相互作用。

使用癌症細胞株進行 3D 細胞增殖試驗,顯示出細胞株對於此兩種藥物皆相當敏感,且在 KRAS 出現 Q61H 以外的突變下也不受影響,即便此變異對 SOS-1 抑制具有抗性。此外,這兩種藥物治療均提高了 KRAS-GDP(KRAS 的非活性形式)的水平,並減少了 MAPK 的目標基因。 

最後,Dr. Hofmann 證明了結合 BI 1701963 與 MEK(Mitogen-activated protein kinase)抑製劑– trametinib 和著名的化療藥物 irinotecan,在小鼠 KRAS 腫瘤模型中表現出效果。 

此外,BI 1701963 與 trametinib 聯合治療可減少生物標記物以及 MAPK 目標蛋白,並在異種移植模型中引起細胞凋亡。 Dr. Hofmann 總結認為,BI 1701963 目前正以單一療法或聯合治療的方式進行多中心的第一期臨床試驗,以確保安全性和有效性,如果試驗成功,這將是 KRAS 標靶治療的重大里程碑。

撰文 / T. Chakraborty, Ph.D.

Reference:
1. https://geneonline.news/en/2020/04/29/aacr-2020-targeting-the-kras-pathway-old-protein-new-approaches/

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