原癌基因（proto-oncogene）蛋白 p21（RAS）是癌症中最常見的突變之一，廣泛存在於 90％ 的胰腺癌、35％ 的肺癌和 45％ 的結腸癌案例中，KRAS 是這三種癌症中最常出現變異的 RAS 蛋白，除此之外還有 NRAS 和 HRAS 兩種常見的 RAS蛋白質。
KRAS 有兩種不同的形式，一種為連結 GDP 的非活性型態，另一種為連結 GTP 的活性型態。突變一般會使得 KRAS 與 GTP 產生不可逆的結合，進而活化 MAPK（Mitogen-activated protein kinase）訊息傳遞路徑以及促進細胞存活，幾十年前就已經知道 KRAS 突變是導致癌症的原因之一，但是迄今為止，針對 KRAS 的標靶治療並沒有什麼進展。
激酶篩選在大腸直腸癌中辨認出與不同 KRAS 變異相關的特定訊號
大腸直腸癌中 KRAS 突變的獨特特徵是其等位基因的多變性。最普遍出現的變異包含：G12D、G12V、G12C、G13D、Q61L 和 G12R。 每個等位基因所影響的細胞訊息傳遞機制都不盡相同，這讓 KRAS 難以成為好的藥物開發標靶。例如，G12D 變異對表皮生長因子受體（EGFR）的標靶治療相當敏感，而其他的突變則不一定對靶定 KRAS 的療法有特異性反應。 卓克索大學（Drexel University） 的 Dr. Jonathan Chernoff 團隊創建了一個以CRISPR為基礎的新系統，可將多種 KRAS 變異模組表現在小鼠上皮細胞株中。Dr. Chernoff 的團隊利用這些細胞株進行激酶抑製劑（kinase inhibitor）的篩選，用以辨認與特定 KRAS 等位基因相關的特定激酶。這個研究證明了 KRAS 的 G12V 等位基因變異對 Cdk4（Cyclin D kinase 4）抑製劑相當敏感，而 G12D 則不然。這代表 Cdk4 在 G12V 變異而非G12D 變異的下游訊息傳遞路徑中扮演了特定的角色。這個新的細胞株系統可以模組化不同 KRAS 變異與疾病的關聯，確實是個重要的突破。此外，這個方法可以幫助小分子篩選且對於 KRAS 療法的精準醫療是相當大的進步。
整合療法中的新型 SOS1 抑制劑：一個可能的 KRAS 標靶治療
很多靶定 MAPK 訊息傳遞路徑來調降 KRAS 活性的臨床試驗均以失敗告終，因為存在調控 KRAS 活性的負回饋機制。鳥苷交換因子（Guanosine exchange factor）–SOS1 是這個負回饋中的關鍵因子，可以調控 KRAS 跟 GTP 的結合。 奧地利Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co 公司的 Dr. Marco Hofmann 與安德森癌症中心（MD Anderson cancer center）合作，提出一種聯合療法，使用 SOS1 抑制劑— BI 1701963 以及 BI-3406 作為 KRAS 相關癌症的潛在治療。BI-3406 是非臨床使用的化合物，本次試驗用以應證原理，而 BI 1701963 已獲批准用於臨床，並且具有相似的功效與更好的安全性。兩種藥物皆經由口服給予，可與 SOS1 的催化區結合，從而減少了它與 KRAS-GDP 的相互作用。
使用癌症細胞株進行 3D 細胞增殖試驗，顯示出細胞株對於此兩種藥物皆相當敏感，且在 KRAS 出現 Q61H 以外的突變下也不受影響，即便此變異對 SOS-1 抑制具有抗性。此外，這兩種藥物治療均提高了 KRAS-GDP（KRAS 的非活性形式）的水平，並減少了 MAPK 的目標基因。
最後，Dr. Hofmann 證明了結合 BI 1701963 與 MEK（Mitogen-activated protein kinase）抑製劑– trametinib 和著名的化療藥物 irinotecan，在小鼠 KRAS 腫瘤模型中表現出效果。
此外，BI 1701963 與 trametinib 聯合治療可減少生物標記物以及 MAPK 目標蛋白，並在異種移植模型中引起細胞凋亡。 Dr. Hofmann 總結認為，BI 1701963 目前正以單一療法或聯合治療的方式進行多中心的第一期臨床試驗，以確保安全性和有效性，如果試驗成功，這將是 KRAS 標靶治療的重大里程碑。
撰文 / T. Chakraborty, Ph.D.
Reference:
1. https://geneonline.news/en/2020/04/29/aacr-2020-targeting-the-kras-pathway-old-protein-new-approaches/
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
