深度解析 ALK 肺癌标靶临床试验 ALEX：PFS 为史上最高？ OS 大预测？

ALK 基因最早在部分异生性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas）被发现，因此被称之间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase）。后来，在非小细胞肺癌（NSCLC）、肠癌以及乳癌中，均有发现 ALK 变异。其中，第一代 ALK 标靶药物 crizotinib 以及第二代标靶药物 ceritinib 和 alectinib 为常见的 NSCLC 临床用药，它们能抑制 ALK 和转染重排（rearranged during transfection, RET）及其下游 STAT3 的讯息传递路径，以降低肿瘤细胞的存活能力。

根据 ALEX 这项第三期临床试验的优异表现，2017 年美国 FDA 核准 alectinib 治疗 ALK 晚期 NSCLC。随后 NCCN 在其 2018 年第五版的肺癌治疗指引中，建议 alectinib 作为 ALK 阳性 NSCLC 的第一线用药。

ALEX 是第一个 ALK-TKI 直接比较的随机、多中心、开放型国际第三期临床试验，目的是比较 alectinib 对比 crizotinib 用于一线治疗 ALK NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，alectinib 组的无恶化存活期中位数（median progression-free survival, mPFS）为 25.7 个月，显著优于 crizotinib 组的 10.4 个月。随后，该研究团队于 2019 年在《Journal of Thoracic Oncology》期刊发布 ALEX 的第二次结果（数据截至 2017 年 12 月 1 日），alectinib 组的 mPFS 已达 34.8 个月，为史上最长，crizotinib 组仅为 10.9 个月（图一）。

图一：ALEX 第二次更新的 mPFS 临床结果

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高手过招：梁斐教授提出 3 大质疑，研究团队也依序回复

ALEX 第二次结果亮眼，引起大家热烈讨论“肺癌可能成为慢性病”。然而，由复旦大学附属肿瘤医院著名统计学专家梁斐教授却对 ALEX 研究中 alectinib 组的超长 PFS，提出了 3 大质疑，引起学术界一阵激烈的争论，ALEX 的研究团队（以下简称 ALEX 团队）也对此回应，相关内容刊登于《Journal of Thoracic Oncology》期刊的读者投书（Letters to the Editor），详情如下：

质疑 1：mPFS 达 34.8 个月是由研究者所评估公布的数据，与首次公布的独立审查委员会（Independent Review Committee, IRC）评估的 25.7 个月有较大差异。

ALEX 团队回应：IRC 和研究者评估的一致率分别是 88.8%（alectinib 组）和79.7%（crizotinib 组）。另外，IRC 和研究者评估的 PFS 的 HR 相似，同时 Kaplan-Meier 曲线也保持高度一致，未继续进行 IRC 的审查，只有研究者评估还在进行；故 alectinib 组 IRC 评估的 mPFS 为 25.7 个月，最后统计时间为 2017 年 2 月 9 日；研究者评估的结果 34.8 个月，最后统计时间为 2017 年 12 月 1 日，二者间存在近 10 个月的追踪时间差异。

质疑 2：追踪时间（follow up）中位数为 27.8 个月（范围为：14.05-31.05 个月），而最长追踪时间低于 mPFS。

ALEX 团队回应：论文上第一时间所刊登的数据有错误，后来随即更正为 0.5-38.7。

质疑 3：于 2018 年发表的 mPFS 数据尚不稳定：34.8 个月对应的风险人数较少，不足 19 人，且 mPFS 的区间（17.7-NE）也较宽。

ALEX 团队回应：目前试验的追踪时间尚未完善，疾病恶化案例相对较少，需要更加关注的是试验风险比值（hazard ratio, HR），而非 mPFS。另外，曲线在达到 mPFS 前存在一个较长的平稳期，此时对于 mPFS 的解读需要谨慎，最后需要更长的追踪时间来确认一个更加准确的 mPFS 结果。

ALEX 第三次更新：mPFS 虽未改变但更稳健，HR 更加突出

在 2019 年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，ALEX 更新第三次结果（数据截至 2018年 11 月 30 日），结果显示 alectinib 组 mPFS 仍为 34.8 个月，较 crizotinib 组的 10.9 个月，有显著延长（HR=0.43; 95%CI=0.32-0.58）（图二）。同时，此次公布的资料还有 2 大特点：

图二：ALEX 第三次更新的 mPFS 临床结果

目前的 mPFS 结果比上次更新的结果更加稳健，且不会再改变。
进一步分析发现，追踪时间中位数为 37.8 个月，超过 mPFS 的 34.8 个月。ALEX 研究最后一个入组患者的入组时间是 2016 年 1 月 20 日，而数据截止日期为 2018 年 11 月 30 日，其追踪时间超过 34.8 个月（1045 天），因此其 mPFS 已经最终确定，随着追踪时间的延长，mPFS不会再改变。另外，在 34.8 个月时，所对应的风险人数大幅增加到 65人。最后，3 年无恶化生存率上升，接近有一半的患者有长期获益的趋势。
HR 的结果更加突出
进一步分析发现，HR 的结果反映出 2 个 PFS 曲线全程的差异，受到个别事件影响的程度较小。目前 ALEX 的 HR 达到 0.43，是所有 ALK-TKI 中最突出的。

ALEX 临床试验中整体存活期（OS）的疑问

一般新药临床试验，通常会选择整体存活期（overall survival, OS）或 PFS 作为主要试验终点（primary endpoints）。其中，ALEX 以 PFS 为主要试验终点，而且结果表现亮眼。因此，许多临床医师或肿瘤专家也对 ALEX 的 OS 的表现如何，仍有许多疑问。对此，梁斐教授回应他们的疑问。

疑问1：ALEX 为何选择 PFS 而非 OS 作为主要试验终点？

梁教授回应：在化疗时代，NSCLC 治疗的 OS 与 PFS 之间并没有显著差异（图三），而在标靶治疗时代，OS 与 PFS 差异较大（图四）。OS 受到后线治疗的影响非常明显，在 ALEX 研究开始之时，没有任何 ALK/EGFR TKI 的随机对照试验（RCT）获得 OS 的阳性结果。

另外，以 OS 作为主要试验终点所需要的样本量过大，而且研究时间过长。一代 ALK-TKI crizotinib 的 PROFILE 1014 自 2011 年开始收案，2014 年报告 PFS 结果，2018 年报告最终 OS 的结果时整体完善度仅 44%。二代药物 alectinib 的 ALEX 研究若以 OS 作为主要试验终点，研究时间会更长，很可能超过 10 年，过长的临床研究时间不利于患者尽早获取药物进行治疗。

图三：化疗时代的 NSCLC 治疗随机对照试验

图四：标靶时代的 NSCLC 治疗随机对照试验

疑问 2：ALEX 的 OS 结果分析及未来表现？

梁教授回应：在 ALEX 的研究设计中，OS 为次要终点，预计在 PFS 进行主要终点分析时，进行 OS 的第一次分析（完善度约 30%）；且默认在 50% OS 数发生时，进行 OS 的最终统计学分析。第一次公布的数据，alectinib 组 OS 有延长趋势，HR=0.76已体现出优势（图五）。

图五：ALEX 第一次的 OS 临床结果

2019 ESMO 上公布的 ALEX 4 年 OS 结果显示，在 32% 的完善度的情况下，HR=0.69（95% CI: 0.47-1.02），非常接近达到统计学显著性（p<0.05）（图六）。此次较第 2 次公布资料的追踪时间延长 1 年（2017/12-2018/11），完善度只增加了2%；若保持目前的资料完善速度，达到 50% 的完善度还需 9 年，再一次说明了在ALK-TKI的临床研究中，以 OS 作为主要研究终点在实际操作上几乎不能。

图六：ALEX 的 4 年 OS 临床结果

最后，关于 ALEX 的最终 OS 结果，梁教授也提出以下 3 个可能性：

在 32% 的完善度（97 例 OS ）的情况下，HR=0.69（95% CI: 0.47-1.02）已非常接近达到统计学的显著性；这种情况下要达到统计学显著性，需要 HR=0.67。如果alectinib疗效持续显著，OS 的获益将会更加明显，HR达到67，有可能在今年的 ASCO 学术会议上能看到 ALEX 最新 OS结果达统计显著差异。这也将是第一个ALK TKi使用在一线治疗中达OS显著差异。
如果保持目前的获益程度（HR=0.69 不变），至少需要 112 例患者，才能达到统计学的显著差异。按照目前的资料完善速度需要再延长追踪时间至 3 年左右，预计到 2021 年底才能达到统计学的显著性。
如果不能提前达到统计学的显著性，在最终分析时（50% 的完善度），即 151 例事件数时，OS 的 HR 需要达到 72 左右，才能达到统计学的显著性。

更多临床数据将于 5 月 29 日在 ASCO 大会公开

身为第一个 ALK-TKI 直接比较的第 3 期国际临床试验，ALEX 已公布 3 次结果。相比于第二次更新的 PFS 结果，最新的 ALEX 的 mPFS （34.8个月 vs 10.9个月）结果更加稳健。目前 ALEX 研究中 PFS 的 HR 达到 0.43，显示随着追踪时间延长，将有更为显著的获益趋势。ALEX 的 OS 结果已经快达到统计学的显著差异，但仍然需要更长的追踪时间，来获得最终结果。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于 5 月 29 日召开，ALEX 的最新结果预计在大会上进行“Oral Discussion”，也将有进一步的分析和解读。

参考文献：
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