5 月 28 日，Amgen 宣布，FDA已核准一款治疗 KRAS G12C 基因突变引起之局部晚期或转移型非小细胞肺癌的标靶药物 Lumakras（sotorasib）。如此一来，该药即成为第一款及唯一的针对 KRAS 的标靶药物。
KRAS 基因突变是癌症生成的主要推手，90% 的胰脏癌、30-40% 的大肠癌、15-20% 的肺癌皆是肇因于此。开发 KRAS 抑制剂是一大挑战，已造成数个备受关注的失败案例，包括 Eli Lilly 的 LY3499446，2020 年出现非预期的毒性后便消失在众人视线。
2 个主要的因素让 KRAS 蛋白突变被视为“无药标靶”：
- RAS家族（如：HRAS、NRAS、KRAS）彼此之间有高度相似性。一但多于一个RAS家族成员受到攻击，便可能导致不被允许的毒性量。
- 它的结构非常复杂。其G结构域具有动态结构，却没有被称为“软质网球(squishy tennis ball)”的深口袋（deep pockets）。
KRAS 标靶新时代来临
FDA 系根据第 1/2 期临床试验 CodeBreak 100 据来核准 sotorasib 上市。取决于后续临床试验中对药物效益和效力的认证。包含在第三期的随机活性对照临床试验中比较 KRAS G12C 突变之非小细胞肺癌病人服用 sotorasib 及docetaxel 的情形。
该试验招募 124 位有 KRAS G12C 突变的患者，每日口服一次 960 毫克的 sotorasib。约81% 的患者病情受到控制，药物反应持续时间之中位数为 10 个月。重要的是，36% 的患者的肿瘤大小显著缩小（≥30%）。
Sotorasib 无疑是 Amgen 一项惊奇的药品，且已经准备针对多种实体肿瘤施行单一疗法或混和式疗法来测定该药品的效力。由于第二期临床试验已完成注册，该药物的下一个适应证可能是治疗大肠直肠癌，预期会在 2021 年底以前得出结果。
“FDA 核准 sotorasib，对KRAS G12C突变非小细胞肺癌病人之重大突破，因为现在终于有一款标靶药物可以针对这个常见却难以摸透的突变。”Amgen 研发副总经理 David M. Reese 医师说道。“KRAS 已经挑战癌症研究人员超过40年，许多都将其视为无药可治。该药物的开发计画是本公司科学家及临床试验研究员与癌症的一场比赛，自第一位患者开始用药到美国监管机构核准历时不到三年，现在可以成功地将这款新药送到患者手中。”
Amgen 与 Guardant Health、 QIAGENㄒ合作，发展针对 sotorasib 的伴随式诊断(companion diagnostics)，并可利用血液或组织来执行。其表示该药物在美定价为$17,900/月。
因 KRAS 而起的殊死战
Lumakras 的核准对于其他同样开发 KRAS 抑制剂的公司有重要含意。例如 Amgen 的主要竞争对手 Mirati Therapeutics，他们已完成选择性 KRAS 抑制剂 MRTX849 的第二期临床试验。
双方所开发的抑制剂皆是着眼于相同位点的突变，也皆是针对实体肿瘤的治疗，这场哪一方的药物才是标准治疗（standard of care）的殊死战正火热地进行。而美国 Eli Lilly 在第一位 KRAS 抑制剂候选人角逐失利之后打算卷土重来，并在两个月前搬出新的候选人，LY3537982。
延伸阅读：KRAS 抗癌标靶之争！ Amgen 送新药申请，领先 Mirati参考资料
https://geneonline.news/en/we-have-a-winner-amgen-grabs-first-fda-nod-in-the-race-for-undruggable-kras-2/
https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer
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