EGFR 第 20 号外显子（exon 20）插入突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的特亚群，约占所有 EGFR 突变 9%，这类型患者对于现有的三代 EGFR 受体酪胺酸激酶抑制剂（TKI）治疗并不敏感，且更常见的 EGFR exon 19 缺失或 L858R 突变的患者相比，预后更差，存活期中位数不到 17 个月，5 年生存率仅为 6%。因此，目前临床上的标准治疗方案是是常规化疗，尚无 FDA 核准的标靶疗法。
双特异性抗体 amivantamab
娇生集团（Johnson & Johnson）开发出一种具有免疫细胞导向活性的全人 EGFR-间质上皮转化因子（mesenchymal epithelial transition factor, MET）双特异性抗体 amivantamab，它能标靶携带活化和抗药 EGFR 及 MET 突变及扩增的肿瘤，特别是 exon 20 插入 NSCLC。
1 期临床试验 CHRYSALIS：amivantamab 显示持久的反应
Johnson & Johnson 规划且启动一项第一期临床试验 CHRYSALIS，以评估amivantamab 作为单药疗法、以及与新型第三代 EGFR-TKI 药物 lazertinib 联合用药治疗晚期 EGFR exon 20 插入突变的 NSCLC 成人患者的安全性、药代动力学和疗效。
该研究招募 50 名 EGFR exon 20 插入突变的 NSCLC 患者，然后他们接受了amivantamab治疗，第二期试验剂量（recommended phase 2 dose, RP2D） 1050mg（若体重≥80kg的患者为 1400mg）。其中，有 39 名可评估反应并接受过 ≥ 2次疾病评估，在这些患者中又有 29 名先前接受过含铂化疗。39 例患者中发现了 13 个不同的EGFEGFR exon 20 插入突变。
结果显示，在这些 NSCLC 患者中接受 amivantamab 治疗后，显示出持久的反应。在所有可评估患者中，整体反应率（overall response rate, ORR）为36%（95%CI=21-53）；在先前接受含铂化疗的患者中，观察到的 ORR 为 41%（95%CI=24-61）。此外，在 14 名反应患者中，反应持续时间中位数（duration of response, DoR）为 10 个月；在先前接受过含铂化疗的缓解患者中，DoR 中位数为7个月。
另外，患者的无恶化存活期中位数（PFS）为 8.3 个月（95%CI=3.0–14.8)；在先前接受过含铂化疗的患者中， PFS 中位数为8.6个月（95%CI=3.7–14.8)。在所有患者中，临床受益率（≥部分反应 [PR] 或疾病稳定≥ 11周）为 67%（95%CI=50-81）；在先前接受过含铂化疗的患者中，临床受益率为72%（95%CI=53–87）。在先前接受治疗和先前接受过含铂化疗的患者中均观察到反应。
安全性方面，其中最常见的不良事件（adverse event, AE）是皮疹、输液相关反应（infusion-related reaction, IRR）和甲沟炎。IRR主要发生在第一次输注时，并不妨碍随后的输注治疗；无 3 级以上皮疹报告；1 名患者出现 3 级腹泻，约 6% 的患者出现腹泻。另外，约 6% 的患者出现治疗相关 3 级以上的 AE，包括高淀粉酶血症、低钾血症、脂肪酶升高和肩/胸疼痛，以及 6 % 的患者出现与治疗相关的严重不良事件，如蜂窝性组织炎、间质性肺病、肩/胸疼痛。
Johnson & Johnson 向 FDA 提出生物制品许可申请
根据 CHRYSALIS 的 ORR 和 DOR 数据，美国 FDA 于 2020 年 3 月授予amivantamab 突破性药物资格（Breakthrough Therapy Designation, BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情恶化、EGFR exon 20 插入突变的转移性NSCLC患者。
Johnson & Johnson 也于近日向美国 FDA 提出生物制品许可申请（Biologics license Application，BLA）。
延伸阅读：ESMO 2020 肺癌亮点：amivantamab 联合 lazertinib ORR 达 100%？参考资料：
1. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116. Epub 2020 May 15.
2. https://www.jnj.com/janssen-submits-application-to-u-s-fda-seeking-approval-of-amivantamab-for-the-treatment-of-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-exon-20-insertion-mutations
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