歷經40年淬煉抗體藥物為新興藥品領航

全球藥物開發趨勢，近年已逐漸將重心從小分子藥物轉移到抗體藥物、新興藥物製劑等生物藥品項目，生物藥品通稱為生物製劑，泛指所有從生物體（人、鼠、昆蟲、植物、酵母菌、細菌…等）衍伸而來的藥品。當中可以分成非基因工程產品（ex: 血液製劑、類毒素）以及基因工程產品(ex: 核酸藥物、細胞治療)。

生物藥品佔比逐年攀升抗體新藥表現亮眼

生物藥品已成為藥物市場重要的驅動力，這點從銷售額以及佔比上可以略知一二。2018 年全球生物藥品銷售額為 2550 億美元，預估在2023年將達到 4288 億美元，複合年均增長率（Compound Annual Growth Rate, CAGR）為11%，而生物藥品在全球處方藥市場的佔比，也從 2014 年的 38% 增長到 2018 年的 45%，預估未來佔比還將逐年攀升。年度十大銷售藥品中，生物藥品的佔比也從 2006 年的 15% 增長到 2018 年的 81%。美國 FDA 核准之生物藥品也屢創新高，抗體新藥更佔了總件數的 10%。如此可觀的成長趨勢，主要來自藥品使用需求的增長、生物藥品或核准數量增高、新適應症與區域市場的擴增等因素。基因工程突破、生物藥品傳輸技術創新等更是驅動新興生物藥品的發展的動力。

抗體藥物的發展可追朔到 1959 年，第一次解開抗體的分子結構，往後抗體相關研究開展迅速，逐漸在醫療用途上扮演越發重要的角色，抗體藥物發展的幾個重要里程碑如下：

製程來源與技術提升開創抗體藥物時代

早期單株抗體為鼠源性抗體 (murine antibody)，其免疫原性高，在人體內容易誘發HAMA (human antimouse antibody)，造成免疫排斥使得抗體藥物藥效難以維持。而人鼠嵌合抗體 (chimeric antibody) 雖降低了鼠源性的來源，但仍會引起 HACA (Human anti-chimeric antibody respone ) 的排斥反應；有賴抗體開發技術的進步，人源化抗體 (humanized antibody) 保留了約90%人類來源的抗體架構，大幅提高藥物效果與安全性，而最新的技術門檻則是朝全人源抗體（full human antibody）邁進。

除了抗體製程來源的進步，抗體藥物開發也傾向朝抗體藥物複合體（antibody-drug conjugates, ADCs）、雙特異性抗體（bispecific antibodies, BsAb）等創新技術發展。ADCs是將抗體與藥物結合為一體的靶向藥品，主要藉由抗體的特性，提升藥物在人體內的作用專一性，除了能提高藥效外，亦可提升安全性、降低副作用。目前共有7件 ADC 抗體新藥被核准上市，2011年上巿的 Adcetris 及2013年上巿的 Kadcyla 為 ADC 藥物楷模，銷售表現亮眼，預估 ADC 藥物市場2016～2022年的複合年成長率有望達到21.8%。而穩定性、專一性則是ADC藥物未來開發的改良重點。BsAb 為新型抗體藥品之一，透過蛋白質工程技術，將二種針對不同抗原的抗原结合片段（fragment of antigen binding, Fab）或單鏈變異區片段（single-chain variable fragment, scFv）結合在同一個抗體上，使其可同時與二種以上不同的抗原決定位點（epitope）結合。相較單特異性抗體，雙特異性抗體可同時辨認兩種抗原，提高抗體藥物的選擇性同時改善安全性與提升效果。此外，也有機會改變過去兩種單特異性抗體聯合用藥的處境，進而減少抗體藥物開發與臨床試驗成本。截至2019年八月底，雖僅有3支雙特異性抗體藥物核准上市，但已有200多種在臨床試驗階段，除了佔最大宗的癌症藥物外，治療自體免疫疾病、傳染病、中樞神經病變、慢性病等雙特異性抗體開發亦不在少數。

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除開發技術的演進，抗體藥物的作用標的也隨時間不斷移轉，在2013年以前，主要以疾病的單一致病因子、特定生物標記物為標的（如EGFR、TNF、HER2等），而後免疫檢查點（immune checkpoint）抑制劑則幾乎霸佔所有目光、競爭激烈，迄今已有5支PD-1mAb、3支PD-L1mAb成功上市。早期癌症治療領域的抗體藥物開發佔比超過半數，其次以自體免疫疾病為大宗，約佔1/3，近年其他領域如：傳染病、中樞神經病變、慢性病、眼疾、心血管疾病、血液疾病等應用逐漸上升，成為執得開拓的新藍海，亦吸引更多藥廠投入開發，Sanofi、Roche、Pfizer、Eli Lilly 、Amgen等各大藥廠亦積極搶進市場，可以預見未來將是群雄爭霸的熱門藥物開發項目。

從抗體結構發現到第一支單株抗體技術發表經過16年，著手開發到第一隻抗體藥物成功上市耗費11年，後續的技術純熟化又是再一個10年，歷經近40年的淬煉才走到今日的抗體藥物時代，不論在技術上、應用領域上都仍有能再突破之處，何時才能迎來抗體藥物真正的輝煌時代？值得持續關注後續進展。

文 / Alma Wu