ASCO系列报导：肺腺癌 ALK 标靶治疗真实世界数据曝光

2019年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology;ASCO）在六月份圆满落幕，本届ASCO会议中，多项关于 ALK 阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的研究进展公布相当受到瞩目，其中来自日本，纳入 840 例 ALK 阳性 NSCLC 患者的真实世界研究数据，是第一次于真实世界中比较Crizotinib和Alectinib使用在一线治疗对于 ALK 阳性 NSCLC 患者总生存时间 (Overall Survival, OS) 的影响。其结果显示：Alectinib 显著延长了患者的肿瘤无进展生存（Progression-free survival, PFS）和 OS。

近年来肺癌在全球尤其是亚洲的发生率有逐年上升的趋势，是现代人最关注的癌症种类之一。肺癌依病理表现可分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”；非小细胞肺癌中，肺腺癌占 6～7 成。亚洲人的肺癌细胞常可验出所谓“驱动基因突变”，针对不同类型的驱动基因突变，可以选用不同的标靶药物。研究显示，肺腺癌病人的主要驱动突变基因分别是“EGFR（表皮生长因子受体）”和“ALK（间变性淋巴瘤激酶）”，EGFR基因突变在东亚裔病人约占 50～60%，而 ALK 基因突变则占约5%。

肺癌患者带有 ALK 基因突变药物标靶治疗成主流

ALK 基因最初是被发现在部分异生性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas），因此被称为间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase), ALK 在正常情况下是处于休眠状态, 但是如果发生断裂错位, 和另一个基因EML-4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4)融合成突变的 EML-4-ALK 致癌基因，此形态的基因突变会激活ALK融合蛋白并活化下游多条细胞讯息传递路径，驱动细胞发生癌变。2011 年 8 月，第一代针对 ALK 基因突变的标靶药物Crizotinib问世，为非小细胞肺癌带有 ALK 基因突变的患者带来治疗契机，尽管有 50% 至 60% ALK 阳性非小细胞肺癌患者在Crizotinib治疗后出现明显疗效，这些患者大多在开始治疗一年之内会产生抗药性，让治疗效果无法持续。因此，第二代ALK标靶治疗药物—Ceritinib 和 Alectinib 也应运而生。前者在 2014 年与 2016 年获得美国与日本政府的核准上市，后者则在 2014 年与 2015 年接连获得日本与美国政府的核准上市，作为 Crizotinib 治疗无效后的替代方案。

美国临床肿瘤学会(ASCO 2019)发表的真实世界数据(RWD)研究

从2017年起，在 NCCN Guideline 中，Alectinib 已经被列为对于 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗首选用药(preferred)，但以往有关于 Alectinib 使用在一线治疗的真实世界研究数据仍十分有限。

以往一般的临床试验设计，为了降低可能的干扰因素，大多会设定较严格的病人筛选条件，无法模拟在实际临床用药时的真实情况。而所谓的真实世界数据(Real World Data, RWD)，并非直接透过特定情境的临床试验收案，而是透过电子数据库或病历资料等，累积的真实医疗纪录进行分析比对。RWD 为随机对照试验，所蒐集得到的数据包括病患健康状态和常规医疗保健服务等，其来源可以包括医院或保险公司的行政/病历数据库，例如电子健康纪录(electronic health record)、病患自行提供的资讯，或是各种因照护或研究为目的而设立的注册系统等，都是重要的数据来源。近年来在国际各大医学组织包括ASCO在内，都已经越来越重视治疗药物的RWD，成为临床用药指引的重要参考指标。

然而，日本身为 Alectinib 最早上市的国家，率先累积了大量真实世界数据。在今年度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）就有一个来自日本采用 RWD 为基础的临床试验 WJOG 9516 (Ito K, et al.; ASCO 2019; #9038.)相当受到肺癌专科医师的关注: 这个临床试验从 2012 年 5 月到 2016 年 12 月，在西日本国家研究组织West Japan Oncology Group (WJOG)旗下的61家医疗机构，经由研究伦理审查委员会(IRB)许可下，透过电子医疗纪录(Electronic Medical Records, EMR)的追踪和分析，展开模拟 RWD 的临床研究(WJOG 9516L)。

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Alectinib一线治疗效果显著搭配 Crizotinib 连续治疗延长存活时间

从以往的 ALK 研究得知，相较于其他的基因突变(例如EGFR…等)，带有 ALK 重组基因序列的非小细胞肺癌患者，早期接受 ALK 标靶药物治疗成效佳，若晚期复发时，可接受到适合的 ALK 标靶药物的治疗，会有较长的总生存期（OS)，因此更应该早期诊断、确认是否带有基因突变，并积极接受治疗。

这篇在 ASCO2019 发表的 RWD 临床试验当中，共涵盖了846位带有 ALK 重组基因序列的非小细胞肺癌患者，在排除了 24 位不符合收案条件的患者后，有 535 位一线使用 Crizotinib 药物治疗，其中有 301 位，在Crizotinib产生抗药性时接续给予Alectinib药物治疗; 而有 305 位一线使用 Alectinib 药物治疗。

该研究显示，在以 Alectinib 为第一个 ALK 标靶药物治疗的组别中，肿瘤无恶化存活期的中位数 (Median PFS) 可长达 40.11 个月，而以 Crizotinib 治疗的组别则仅有 9.13 个月，于临床统计学上具有显著的差异 (P值< 0.0001)（图一）。

图一、PFS of ALK-TKI

持续观察该群病人的 OS，相较于接受 Crizotinib 治疗的组别，接受 Alectinib 治疗组别的 OS 也显著增加（P值< 0.0001）。截至研究发表前，仍未达到 OS 的中位数。（图二）

图二、OS of ALK-TKI

此外，从 Alectinnib 许可上市后开始统计，以 Alectinib 作为第一个 ALK 标靶药治疗的患者(N=302)以及先以 Crizotinib 治疗再接受Alectinib的患者(N=282)，二组的治疗失败/提早退出试验期(time to treatment failure; median TTF)都超过两年(27.27 个月和 34.4 个月)。

结果证实 Alectinnib 作为非小细胞肺癌 ALK 基因突变型患者第一线用药的效果显著。在真实世界研究中，Alectinib 一线治疗的中位 PFS 达到前所未有的 40 个月，患者数量 303 例超过所有临床研究，这个数据再次改写 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗 PFS 上限，同时也证明了Alectinib 一线治疗能够为患者带来更长的总生存时间。随着 Alectinib 在全球上市时间越来越长，期待未来有更多真实世界研究数据能带给我们更多答案。

有鉴于传统随机对照的临床试验无法呈现医疗科技于真实临床情况下的使用情况，RWD 在未来的医疗决策中将会扮演日趋重要的角色，但目前对于真实世界数据如何运用在医疗决策上并未有清楚的规范和界定，尤其尚未核准上市的新药，很难甚至无法取得大规模的电子医疗纪录。因此，如何有效且正确的运用 RWD 进行新创医疗科技的评估将成为临床医学研究的重大任务。

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