提升 ALK 肺癌 5 年存活率！ Alectinib 胜过于 Crizotinib

ASCO2020 亮点：第 3 期临床试验的 ALEX 更新数据，一线治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性非小细胞肺癌的重大突破。与 Crizotinib 组相比，Alectinib 组有较高的 5 年存活率（45.5% vs 62.5%），证实 Alectinib 能带来更显著的长期存活效益。

ALK 药物的前世今生

根据卫福部 2018 年统计资料，肺癌死亡率为高达 39.8%，为十大癌症之首。在肺癌患者中约 85% 为非小细胞肺癌（NSCLC），其中约 5 % 为间变性淋巴瘤 ALK 阳性 NSCLC，好发于较年轻（年龄中位数 52 岁）且无吸烟史的肺癌群体中，50% 患者小于 50岁、约70% 从未吸烟。

第一代 ALK 酪胺酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）crizotinib，第二代 TKI ceritinib 和 alectinib，以及三代 TKI lorlatinib 为常见的 ALK 阳性 NSCLC 临床用药，它们能抑制 ALK 和转染重排（rearranged during transfection, RET）及其下游 STAT3 的讯息传递路径，以降低肿瘤细胞的存活能力。

由于第三期临床试验 ALEX 的表现亮眼，2017 年，alectinib 取得美国 FDA 核准突破性治疗认定（breakthrough therapy designation），以治疗 ALK 晚期 NSCLC，随后也被 FDA 核准用于一线治疗。另外，从 2017年起，在 NCCN Guideline 中，alectinib 已经被列为对于 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗首选用药（preferred），虽然之后，有许多 ALK 阳性 NSCLC 新药上市，但至今（6/09）该 Guideline 内容仍未改变。另外，alectinib 已在全球 88 个国家被核准，用于 ALK 阳性转移性 NSCLC 的一线治疗，包括美国、欧洲、日本和台湾等。

Alectinib 关键第三期临床试验：ALEX

ALEX 是第一个 ALK-TKI 直接比较的随机、多中心、开放型国际第三期临床试验，目的是比较 alectinib 对比 crizotinib 用于一线治疗 ALK NSCLC 患者的疗效和安全性。主要试验终点是研究调查员评估的无恶化存活期（progression-free survival, PFS），而次要试验终点包括独立审查委员会（Independent Review Committee, IRC）评估的 PFS、中枢神经系统疾病恶化时间、客观反应率（objective response rate, ORR）、反应持续时间（duration of response, DOR）、整体存活期（overall survival, OS）。

早在 2019 年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，ALEX 更新第三次结果（数据截至 2018年 11 月 30 日），当时结果显示 alectinib 组 mPFS 仍为 34.8 个月，较 crizotinib 组的 10.9 个月，有显著延长（HR=0.43; 95%CI=0.32-0.58）。

延伸阅读：深度解析 ALK 肺癌标靶临床试验 ALEX：PFS 为史上最高？ OS 大预测？

ASCO2020 最新数据：Alectinib 持续在 ALK + NSCLC 中保持显著的整体存活期（OS）优势

而在今年的 ASCO 大会，研究团队发表 ALEX 最新的临床数据，重点在于 alectinib 能显著改善临床上整体存活期（OS），并且具有统计上的意义。同时，它也是第一个 ALK-TKI 在整体存活期（OS）有统计上差异的临床试验。

整体存活期（OS）数据尚未成熟，但 5 年存活率仍达 6 成多

该研究团队首先指出，alectinib 组的追踪时间中位数为 48.2 个月（范围是 0.5-62.7 个月），而 crizotinib 组为 23.3 个月（范围是 0.3-60.6 个月）。整体存活期（OS）数据尚未成熟，仅记录 37%（stratified HR=0.67; 95%CI=0.46-0.98）。另外，alectinib 组尚未达到其整体存活期（OS）中位数，而 crizotinib 组的整体存活期（OS）中位数则为 57.4 个月（图一）。

图一、alectinib 组和 crizotinib 组的整体存活期（OS）分析

Alectinib 组的 5 年存活率（survival rate）为 62.5%（95%CI=54.3-70.8），显著优于 crizotinib 组的 45.5%（95%CI=33.6-57.4）（图二）。值得注意的是，在分析时，alectinib 组的 34.9% 患者和 crizotinib 组的 8.6% 患者仍在接受研究治疗。

图二、alectinib 组和 crizotinib 组的 1~5 年存活率分析

另外，依据尚未成熟的整体存活期（OS）数据显示，位于基线（baseline）有中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移的患者中，与 crizotinib 组相比，alectinib 组的死亡风险降低42%（95%CI=0.34-1.00）；位于基线时没有 CNS 转移的患者中，与 crizotinib 组相比，alectinib 组的死亡风险降低了24%（95%CI=0.45-1.26）。

一线选 alectinib，对二线选化疗或其他标靶差异不大，且其存活期仍比一线选crizotinib 长

接着，研究团队进一步指出，共有 21 名患者死亡，没有疾病恶化，也没有接受任何后续治疗。而 84 名 alectinib 组的患者和 114 名 crizotinib 组的患者在发生疾病恶化后（包含症状恶化 (symptomatic deterioration)），各自有 60.7% 和 63.2% 接受后续治疗。

在 alectinib 组恶化的患者中，继续接受其他 ALK TKI 治疗的患仅者占 38.1％，以 lorlatinib 和 crizotinib 占多数（各占 13.1%）。另外，继续接受化疗的比例分别为：pemetrexed 占 26.2％，carboplatin 占 19.0%，cisplatin 占 15.5%（图三）。虽然化疗比例大于 60%，但其存活期仍比一线选用 crizotinib 的患者长。

图三、alectinib 组和 crizotinib 组的病情恶化的后续治疗分析

在 crizotinib 组的恶化患者中，继续接受其他 ALK TKI 治疗的患者占 53.5%，其中，以 ceritinib 和 alectinib 占多数（各占 21.1%）。另外，继续接受化疗的比例分别为：pemetrexed 占 11.4%，carboplatin 占 6.1%，cisplatin 占 6.1%。

由上述结果可得知，一线治疗选对标靶是非常重要，对于后续治疗选用化疗或标靶，差异并不大。

随着观察时间增加，并没有新的副作用产生

再来，团队指出，在这最新的 ALEX 数据分析中没有观察到新的副作用产生，而且 alectinib 组的治疗时间中位数为 28.1 个月比 crizotinib 组治疗时间中位数（10.8 个月）多出 2 倍。

2 组皆有 97％患者（每组各 147 名）出现副作用（adverse events, AE）（表一）。其中，2 组各有 7 名患者发生致命的副作用，各有 22 名患者因副作用而中止治疗，各有 40 名患者因副作用而导致剂量中断；有 31 名 alectinib 组患者因副作用而降低其剂量，有 30 名 crizotinib 组患者因副作用而降低其剂量；另外，有 59 名 alectinib 组患者出现严重副作用，crizotinib 组则有 48 名患者出现严重副作用（表一）。