过去 10 年来，美国 FDA 核准了不少热门免疫疗法，可见其研发趋势。2021 年 ASGCT 线上大会邀请到基因与细胞疗法领域专家，针对免疫癌症领域开发趋势进行分享，解析产业未来动向。
编辑 T 细胞，强化癌细胞标靶能力
免疫检查点疗法是透过抑制 T 细胞上一种降低免疫反应的分子，来增加抗癌效率的治疗策略。目前多数疗法皆标靶 2 个位点，一个是位于淋巴结上可抑制 T 细胞功能的 CTLA-4，另一个是位于肿瘤微环境，可与 T 细胞 PD-L1 结合降低攻击力的 PD-1。
然而，大多数癌症患者的 T 细胞不太会受到这些位点的阻碍。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的 Antoni Ribas 博士则提到基因编辑后的 T 细胞输入疗法（adoptive cell transfer, ACT）。
他采用了以下方式进行研究：
- 观察人类白血球抗原（HLA）、能调节免疫系统的细胞表面蛋白与 T 细胞之间的交互作用，来找出可辨识癌症特定生物标记的 T 细胞受体
- 复制可辨识癌症抗原的 T 细胞受体，并用 CRISPR 来基因编辑其他 T 细胞，使它们表现出上述受体
- 发现比介白素-2（interleukin-2, IL2）更能支援现有疗法的生长刺激器（如 NKTR-14），扩大编辑 T 细胞在人体的规模
- 在编辑 T 细胞中增加一个只会辨识正交介白素-2（orthogonal IL-2） 的额外受体，借此提升扩大讯号的精准度
这使 ACT 疗法成功进入临床阶段，譬如 PACT Pharma 正进行 ACT 疗法的第 1a 期临床试验。
病毒、免疫疗法对抗神经胶瘤
近年有研究指出，病毒感染可缓解特定癌症恶化。溶瘤病毒疗法（oncolytic viral therapy）就是一例，将活病毒注入人体来杀死癌细胞。目前，经编辑的疱疹单纯型病毒（herpes simplex virus, HSV） T-VEC 是 FDA 唯一核准的溶瘤病毒疗法。
德州大学安德森治癌中心（M.D. Anderson Cancer Center）的 Juan Fueyo 博士说到，他研发一个只会在不活化 Rb 路径中自我复制的溶瘤腺病毒（oncolytic adenovirus），因为 Rb 路径的不活化是肿瘤的常见特征之一。且该疗法已进入第 1 期临床试验，检测对抗复发性神经胶母细胞瘤的功效。
试验结果指出，腺病毒并未引发相关毒素，且有 20% 患者存活超过 3 年。过去，复发性神经胶母细胞瘤的存活时间顶多数个月，因此该研究对患者来说是一大福音。另外也有研究指出，溶瘤腺病毒是灭除肿瘤的第 1 波攻击，而免疫反应介导是第 2 波。
为了活用这 2 种抗癌机制，有一个第 1/2 期临床试验将溶瘤腺病毒 Delta-24-RGD 与 PD-1 检查点抑制剂 Keytruda 混合，检测对抗神经胶母细胞瘤和神经胶肉瘤的功效。该试验已结束，数据正在分析中，不过从初步分析可看出，该混合式疗法有近 50% 的临床效益，且目前有计画将进入第 3 期临床试验。
次世代自然杀手细胞疗法
人体抗癌的免疫细胞不只 T 细胞，近期自然杀手（NK）细胞疗法在治疗难治型与复发型急性骨髓性白血病（AML）中也展露头角。虽然 NK 细胞疗法效益亮眼，但由于细胞输入疗法包含从捐赠者取出 NK 细胞，扩大 NK 细胞数量，再传递给患者，实际上在精准度不甚理想，也容易因捐赠者不同出现变量，更难以将之量产出口。
明尼苏达大学的 Jeffrey Miller 博士与其同事为了解决问题，使用诱导性富潜能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cell）来制造现成的（off-the-shelf）NK 细胞。目前在第 1 期临床试验中，研究人员多次施打该细胞作为单一疗法，安全性上也无大碍。接下来，他们组合 NK 细胞与基因疗法技术，打造出次世代 NK 细胞疗法。
为了避免细胞出现断裂，他们编辑了 NK 细胞的 CD16 受体。该疗法目前在临床上与 rituximab 共同使用，来治疗 B 细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma）患者。结果指出，4 个使用 6 剂 NK 细胞的患者中，有 3 位对疗法出现反应。而强化 NK 细胞代谢功能的相关研究正在进行中，未来有望成为抗癌的创新工具。
用合成 DNA 对抗癌症与微生物感染
另一方面，训练免疫细胞标靶致癌基因（oncogenes）也是一个具高度潜力的疗法。The Wistar Institute 的 David Weiner 博士于演讲中提到使用 DNA 疫苗来抗癌的进展。Weiner 博士的研究团队透过合成 DNA 与转染传递工具来增加疗法的精准度与功效，且该技术可与免疫疗法相互搭配，用来制造多种疾病的抗体。
研究团队首先选择人类乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）进行技术应用。HPV 占了全球所有癌症的 4.5%，通常细胞被 HPV 感染后，会开始自我复制，而若能标靶所有含有 HPV 致癌基因的细胞，即可避免该癌症发生。而在施打 HPV 致癌基因的疫苗后，有 40% 患者体内的 HPV 被完全清除。该疗法目前由 Inovio Pharmaceuticals 主导，已进入第 3 期临床试验。
试验结果显示，所有清除 HPV 致癌基因的患者中，女性的数量远高于男性。而临床结果也显示出针对致癌基因制作疫苗是未来癌症研究的焦点方向。另外，小鼠模型中也发现，标靶 TERT 的 DNA 疫苗能提升检查点抑制剂的抗癌功效，目前已有不少研究集中在 DNA 疫苗与检查点抑制剂的领域。
合成 DNA 也可透过重新编辑细胞，制造出对抗检查点抑制剂的抗体，也有相关研究指出该抗体能使抗体在血液中达到比较高的浓度。
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