自噬作用关键蛋白PI5P4K 让p53突变癌细胞不会饿死?!

癌细胞其中一个特性，就像暴食症患者一样，不断地剥夺其周围环境中的营养，以供应其生存和增殖。因此，科学家极力开发试开发能够“饿死”癌细胞的方法，使癌细胞减缓或停止增殖、转移甚至凋亡。

近日，SBP 医学研究院（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的研究团队发现，癌细胞借由能活化自噬作用（autophagy）关键蛋白——PI5P4K（Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases）家族（PI5P4Kα 和 PI5P4Kβ），为饥饿（starvation）的癌细胞提供营养，癌细胞就能透过细胞自噬而存活下来。该研究刊登于《Molecular Cell》期刊。

过去科学家对 PI5P4K 家族的生物学功能仍不清楚。然而，该研究团队指出，PI5P4K 家族在代谢压力时期的自噬过程中，扮演关键作用。借由基因转殖技术，使小鼠的 Pip4k2α 基因和 Pip4k2β 基因缺失，进而发现小鼠在禁食期间，其肝脏中会有脂滴（lipid droplets）和自噬囊泡（autophagic vesicles）的堆积。此外，在缺乏 PI5P4K 直系同源物（ortholog）进而营养不足的蠕虫（worms）中，发现类似的现象。

在自体吞噬过程中，异常分子或受损细胞的胞器等细胞组分首先被封存在自噬体（autophagosomes）的囊泡内，然后这些囊泡再溶酶体（lysosomes）融合，进而降解囊泡内的细胞组分。该研究指出，缺乏 Pip4k2a 基因以及 Pip4k2b 基因以及肿瘤抑制蛋白 p53 缺失的癌细胞中，自噬体不能与溶酶体（lysosomes）融合，进而减少了乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）等关键的细胞代谢物以及麸胺基硫（glutathione）和胺基酸等营养物质的供应。

综合以上结果，PI5P4K 能增强癌细胞适应肿瘤微环境中常见的营养不够的能力。同时也表示，未来有望借由 PI5P4K 抑制剂来抑制 p53 突变癌细胞的自噬作用，进而达到治疗的效果。然而，仍需要进一步的研究来分析 PI5P4K 的独特作用以及其与 p53 在肿瘤代谢中的关系。

最后，该研究团队的 Brooke Emerling 博士指出，由于人类癌症中，p53 突变的频率很高，再加上用药物直接标靶 p53 是一件相当困难的事情，所以他们的研究结果为 p53 突变的癌症研究以及治疗带来相当重要的讯息，也就是 PI5P4K 抑制剂可作为该癌症类型或其他自噬相关疾病的的研发候选药物之一。

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参考资料：
1. Mark R. L, et al. Molecular Cell, 2018; 70 (3): 531 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.037
2. https://www.sbpdiscovery.org/press/study-offers-new-approach-to-starve-p53-deficient-tumors