将药物有效地直接传递至肿瘤一直是癌症治疗领域中的一项具有挑战性的任务。尽管各种药物传递系统已经显示出了令人鼓舞的结果，但在治疗侵略性和具有挑战性的癌症方面仍然存在显著的改进空间。而 Dr. Yasuhiro Matsumura（后称松村博士）身为前日本国立癌症中心开发治疗方案的主管，以及东京 RIN 研究所的创始人，专注于提高针对癌症的治疗药物传递系统。
透过点击化学改变抗癌治疗（基因线上国际版）
从宏观视角看肿瘤组织
松村博士强调，癌症药物的开发必须将焦点从微观转向宏观，考虑整个肿瘤环境。对宏观肿瘤组织全面了解是实现未来癌症治疗的关键。1986 年，松村博士和熊本大学医学院已故教授 Dr. Hiroshi Maeda（后称前田教授），发表了一篇开创性的论文。他们揭示了特定大小的分子更有可能在肿瘤组织中大量积累，这归因于所谓的“增强渗透和保留”（enhanced permeability and retention，EPR）效应。EPR 效应被认为起源于肿瘤组织对血管生长的过度刺激，导致不规则的血管结构和异常的流体动力学。这种效应有助于区分癌症组织和正常组织，许多研究人员已经利用它来直接将抗体药物和其他疗法传递到肿瘤中。
尽管这种方法在小鼠模型中取得了成功，但在人体应用方面出现了问题。人体实体肿瘤组织具有结构性屏障，称为基质（stroma），而在小鼠移植实验性肿瘤中程度较低。基质是由于癌症活动而形成，基质会引起血液凝块的形成，并伴随不溶性纤维蛋白、胶原蛋白和炎症细胞的沉积。这些成分形成了强大的结构屏障，保护肿瘤细胞并有助于肿瘤更加结实。基质存在于所有癌症类型中，但其程度和厚度各不相同，事实上，基质的广度和恶性程度之间存在着直接联系，更具侵略性的癌症具有更强的基质存在。
标靶不可溶性纤维
认识到克服这些屏障的潜力，松村博士的团队于 2006 年 1 月开发了一种专门针对不可溶性纤维的单株抗体（monoclonal antibody )。然后，研究团队在不可溶性纤维分子上寻找抗体的抗原表位（epitope，为抗原抗体的结合反应中抗原参与结合的部位），更发现只有在不可溶性纤维完全角成时，才会暴露出这个表位的胺基酸序列。此外，还明确了在前体或降解形式中，表位多肽会与其相邻肽之间的疏水键紧密结合。
松村博士表示：“这个表位在所有物种中都完全保持一致，从鱼类到人类，我大胆猜测，甚至恐龙也具备这个表位。”他表示：“我们相信针对这个表位的治疗在人类身上会奏效，尽管我们尚未进行临床试验。”
这一发现使团队能够创建了一种新疗法，命名为CAST（Cancer Stromal Targeting）疗法，使用抗体药物复合体（antibody-drug conjugate，ADC），携带并释放一种化疗药物分子，即单甲基奥利斯塔丁E（monomethyl auristatin E，MMAE），该分子小到可以渗透基质并抵达肿瘤细胞。ADC 经过精心设计，以确保在传递过程中的各个阶段都表现出特定的特性。当 ADC 抵达不可溶性纤维位点时，抗体会与表位结合，触发连接分子，使持有的 MMAE 降解，并由一种称为纤溶酶（plasmin）的酶催化，仅在不可溶性纤维存在的地方激活。最后，MMAE 穿过基质并攻击癌细胞。
虽然 CAST 疗法具有巨大的潜力，但在进行动物试验和安全性评估之前，它需要进一步的验证。松村博士及其团队希望在未来三年内启动人体试验，进一步探索与免疫检查点抑制剂的结合可能性。CAST 疗法可能会改变癌症治疗，并为涉及血液凝结的其他疾病开辟新的可能性。
延伸阅读：癌症转移新视角，两大癌细胞指标间的关系参考资料：https://www.nature.com/articles/d42473-023-00192-8
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