生理時鐘蛋白與腦癌有關?活化 CRY2 蛋白能抑制膠質母細胞瘤增生

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膠質母細胞瘤(glioblastoma)是一種常見的腦癌,病人治療過程通常會先進行腦部掃描,接著醫師評估是要接受手術、放療和化療或組合治療。雖然大多數腫瘤在治療初期後會縮小,但許多病人都會發生腫瘤轉移復發,且對化療或放療產生抗性。治療方法有限造成預後效果不佳等因素,造成病人確診後平均只能存活 15 個月。

美國南加州大學 Keck School 醫學研究所一項新發現,指出生理時鐘蛋白(circadian clock protein)與膠質母細胞瘤幹細胞(glioblastoma stem cell)的生長有關,因此透過活化相關蛋白如 cryptochrome 異構物(isoform)CRY2 活性有治療膠質母細胞瘤生長的效果,該團隊已針對該實驗性小分子藥物 SHP656 進行第 1 期臨床試驗。

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生理時鐘蛋白與膠質母細胞瘤的關係

生理時鐘蛋白 cryptochrome 為調控生物生理時鐘的重要蛋白,在哺乳動物中常見型式為 CRY1 、CRY2 兩種異構體,負責生成 CRY1 、CRY2 的基因突變會導致人類生理時鐘混亂。除了參與調控生理時間節律機制,生理時鐘蛋白的運作異常也會造成一些疾病,例如小鼠試驗中發現生成 CRY1 、CRY2 的基因突變會導致葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)、 肝臟中生成 CRY1 的基因過度表達則會使血糖濃度降低。

Keck School 團隊進一步發現,CRY 蛋白運作會受到癌症幹細胞影響,膠質母細胞瘤細胞藉由干擾 CRY 蛋白使腫瘤得以快速增長,並能抵禦化療與放療的作用。

標靶 CRY2 助抑制膠質母細胞瘤幹細胞增生

為了找到能與 CRY 蛋白結合的小分子藥物,研究團隊先透過大數據分析能與哺乳類 CRY 蛋白結合的候選藥物。結果確認得出​​稱為 SHP656 的小分子,SHP656 是 KL001 蛋白的口服衍生物,KL001 是一種已知能調節 CRY1、CRY2 兩異構物的蛋白。

接著將從病人體內分離出膠質母細胞瘤幹細胞以 SHP656 藥物處理,顯示 SHP656 透過選擇性地與 CRY2 蛋白結合,蛋白活化後有效抑制癌症幹細胞增長,但不會傷害人體的正常幹細胞。研究團隊強調,這項結果指出 CRY 蛋白異構物在此治療途徑扮演的重要角色,未來他們會持續推進使研究進入 2 期試驗,也期望延伸探討選擇性結合 CRY1 蛋白對於膠質母細胞瘤生長、或者與其他類型癌症的關係。

延伸閱讀:不依賴造血幹細胞,Nature 新研究揭開胚胎血細胞來源

參考資料:
1. https://www.scienceboard.net/index.aspx?sec=ser&sub=def&pag=dis&ItemID=4773
2. PNAS, 2022; https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203936119

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