嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）在多种 B 细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤治疗中取得重大突破，例如 Novartis 的Kymriah（tisagenlecleucel）和 Gilead Sciences 的 Yescarta（axicabtagene ciloleucel），获得 FDA 核准上市，以及许多正进行的临床试验显示，CAR-T对于血癌极大的治疗效益。美中不足的是，仍然有部分患者在接受 CAR-T 治疗后复发，主要有二个原因可能是患者肿瘤细胞表面已经不再表现原 CAR-T 细胞能够辨识的抗原，或者是肿瘤细胞中原 CAR-T 细胞所辨识的抗原依然存在但其密度明显降低，当再次输入同样的 CAR-T 细胞后，导致疗效变差。然而，科学界仍然对 CAR-T 治疗后引起肿瘤抗原密度降低而导致的肿瘤复发和免疫逃逸的机制不清楚。
近日，由 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的 Mohamad Hamieh 博士和 Michel Sadelain 博士组成的研究团队发现，面对 CAR-T 治疗，癌细胞竟然能把自身的抗原转移到 CAR-T 细胞上，逃避免疫治疗，同时也让 CAR-T 细胞反过来互相残杀，该研究刊登于《Nature》。
该研究团队以急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）小鼠模型模拟 CAR-T 治疗后的复发。他们首先给予小鼠含有 CD28（19-28ζ）或 4-1BB（19-BBζ）共刺激因子的 CAR-T 治疗。其中，小鼠 CD19 为 11000 / 癌细胞，然后接受 19-BBζ 治疗 2 周后，其小鼠 CD19 下降至 4500个/细胞。但接受 19-28ζ 治疗的小鼠中，癌细胞 CD19 没有变化。
为了找出 CD19 下降的原因，他们在体外把癌细胞和 19-BBζ CAR-T 细胞共同培养，然后发现，癌细胞上 CD19 仅在 1 小时后就大幅下降，不过癌细胞中 CD19 mRNA 表现却没有显著变化，而在共培养的 19-BBζ CAR-T 细胞上却呈现大量的 CD19。
因此，他们猜测癌细胞表面的 CD19 会不会转移到 19-BBζ CAR-T 细胞上。对此，他们给予让癌细胞的 CD19 分子接上萤光标签，与 19-BBζ CAR-T 细胞共同培养。果不其然，癌细胞上 CD19 减少，19-BBζ 细胞表面果然出现含有萤光标签的 CD19，证实癌细胞把自己的表面抗原转移给 CAR-T 细胞。
该研究团也进一步发现，只有具有胞啃作用（trogocytosis）的 19-BBζ CAR-T 细胞，才会接受癌细胞上的标靶抗原。胞啃作用是指淋巴细胞通过免疫突触，从抗原呈现细胞啃下一部分表面分子 。胞啃作用与免疫反应的诱导和调节有关。不过在这里，胞啃作用却成为癌细胞对抗免疫治疗的好帮手。
此外，除了减少癌细胞上的抗原数量和帮助癌细胞外，胞啃作用还让 CAR-T 细胞带上了它所要攻击的标靶位置，使它们互相残杀。
延伸阅读：CAR-T 疗效？ 取决于患者本身 T 细胞？！参考资料：
1. Nature. volume 568, pages112–116 (2019).
2. https://www.mskcc.org/blog/aacr-research-roundup-nanosensors-cancer-new-immunotherapy-targets-road-map-metastasis-car-t-fratricide
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