你愿意花多少钱买一年的寿命？

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你愿意以多少钱卖掉一年的寿命？卖掉 30-40 岁的一年？卖掉 70-80 岁的一年？
你愿意以多少钱买回 30-40 岁一年的青春？
这些问题，或许从癌症治疗的药物经济学可获得一些启发 … …

全世界每年新增加的癌症案例，有 44% 来自亚洲；而全世界每年因癌症而死亡的案例，亦有 51% 发生在亚洲 ¹。肺癌是亚洲癌症死因之首，可大致分为非小细胞肺癌 (占 85%，包含肺腺癌、鳞状细胞癌、和大细胞癌) 及小细胞癌 (占 12-15%) ^1,2。吸菸是肺癌的主要导因，但亚洲却在近 10-15 年出现“不吸菸肺癌”大幅增加的趋势^3-6。这类肺癌以肺腺癌为主，常发生于不吸菸且年纪在 40 岁以下的年轻族群，而往往发现时已经到了末期，患者的预后非常不好 ^3-6。不过相关临床研究结果提供患者一线生机：这类肺癌多是由特定基因突变所驱动，因此可望透过针对这些突变发挥作用的标靶药物有效打击癌细胞，让患者延长寿命甚至有机会达到完全缓解 (即从检验结果完全观察不到癌细胞或任何疾病征象) ^3,6。当然，命运开启一扇门并不代表人人都能入门，因为癌症标靶药物的价格非常昂贵。

台湾以保障优渥的健保制度享誉国际，但面对癌症标靶药物的药价，经费再多的健保也招架不住。目前常用于肺腺癌治疗的标靶药物有 erlotinib、gefitinib、afatinib、osimertinib、crizotinib、ceritinib、alectinib 等等，在台湾也都有核准上市，除了 osimertinib 之外也都可有条件地获得健保给付。不过健保的给付条件也相当严格，而如果患者希望先自费进行治疗，那一年的疗程大概需要多少钱呢？相关数据呈现于表一：

表一  常用肺腺癌标靶药物之药价 (金额均为新台币)

面对这样的药价，该怎么知道花了这么多钱会得到什么样的效果呢？是不是应该要有个客观的指标结合疗效、安全性、和药价，方便患者、家属、健保各方能比较不同的药物，并选择最有效的治疗？药物经济学 (pharmacoeconomics) 的工作就是在探讨用药的经济效益，-而最主要使用的比较指标即为生活品质调整人年 (quality-adjusted life year, QALY) 和递增成本效益比例 (incremental cost-effectiveness ratio, ICER)。所谓 QALY，就是经过“疾病对生活品质所造成的影响”校正后所得到之健康指数，计算方法简单来说就是“生活品质”乘上“实际存活时间”。就生活品质参数而言，无病或疾病对生活品质都没有影响，故生活品质参数为 1，乘上存活时间一年，1 x 一年 = 1 QALY，表示个体存活的这一年是有生活品质的一年。如果个体死亡，生活品质参数为 0，0 x 一年 = 0 QALY，即个体没有存活。而若个体有疾病，生活品质参数就会视病情严重程度介于 0-1 之间，意味着个体虽然是存活一年，但因为生活品质受到影响，所以不会是完整的1 QALY。当然，如果药物能改善生活品质或延长寿命，QALY 数就会增加，这也可作为药物有效程度的参考和比较指标。至于 ICER，其实就是纳入药价的概念，以比较不同疗法之间的医疗成本和经济效益。其计算方法是将欲评估之治疗的花费 (C1) 减掉控制组的花费 (C0)，除以治疗的效益 (E1) 减掉控制组的效益 (EB)，即：

最常使用的指标即为前述的 QALY，故 ICER 的计算结果可视为使用欲评估之治疗增加患者 1 个 QALY，将会需要多少医疗成本。举例来说，假设得到某病后生活品质参数只剩 0.2，且平均只能再活 2 年。若 100 万元的药物 A 治疗可提升生活品质至 0.7，并延长 2 年存活时间；而 120 万元的药物 B 在治疗后生活品质能提升至 0.9，但只能延长 1.5 年存活时间，则：

 

计算结果显示为增加 1 QALY，药物 A 需花费 41 万多元，而药物 B 则需 43 万多元，可见药物 A 的经济效益稍微较高。此方法同样也可用在比较不同疾病的治疗上，像是健保署在决定该核准给付何种治疗时也经常将此纳入考量。不过由于只计算几项参数，加上一些末期及罕见疾病可能无法给出能让保险机构接受的数字，所以 QALY 及 ICER 的计算仍须配合其他因素，不能完全作为临床决策的唯一参考。

目前研究显示带有特定基因突变的肺腺癌细胞 (如 ALK fusion、ROS-1 mutation 等) 对于特定标靶药物的反应较佳，因此透过基因筛检先判断患者肿瘤所带有的突变后，将带有特定突变的患者施予对应的标靶药物治疗，可能会有助于改善疗效反应、延长寿命、并提升经济效益。在这样的情况下，即使是一年要价 200 万的标靶药物也可能获得健保给付，因为从药物经济学的角度来看，这样的药物之 ICER 表现说不定还是优于药价较低但效果不是那么好的药物。在 2017 年 6 月，美国食品药物管理局 (US FDA) 也首次核准一套肿瘤基因筛检模组，是利用次世代定序技术针对大肠直肠癌的 RAS 基因突变进行筛检，没有突变的患者则较适合使用单株抗体标靶药物panitumumab⁷。未来预计会有更多这类基因筛检模组搭配昂贵标靶药物的组合获核准上市，对于精准医疗和药物经济学的发展有重大意义。你愿意花多少钱买一年的寿命？随着精准医疗的提升，这个答案将会愈来愈清楚。

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基因检测在药物经济学的应用实例之一：锁定有效族群，提高用药经济效益

在亚洲地区不抽菸的年轻族群，肺腺癌的发生率正在急遽攀升，而这类癌症往往在发现时都已经是末期，预后非常不乐观。标靶药物有机会改变患者的预后，以近期关注度甚高的 ALK 抑制剂为例，早期的试验即显示在肿瘤具有 ALK 基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，使用 ALK 抑制剂出现疗效反应的患者比率高达 65%，相较一般化疗的 20% 疗效反应率高出许多¹；ALK抑制剂使用者的无病情进展存活期更长达 7.7 个月，远多于一般化疗使用者的 3.3 个月¹。但是 ALK 抑制剂的药价也不斐，以近年核准上市的 crizotinib、ceritinib、和 alectinib 为例，一年的疗程大约需要新台币 200 万上下；而虽然健保有给付，但是条件也相当严格。面对如此昂贵的药物，药物经济分析可能有好的结果吗？其实如果加入基因检测的要素，再昂贵的药物也是有机会提升用药效率而达到经济效益。

青壮年族群 (30-40 岁) 是任何国家的劳动、生育、和消费骨干，这段时间也往往是生命最璀璨而有希望的时期，若因为癌症而截断，实在是非常可惜。ALK (anaplastic lymphoma kinase) 是一种受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase，RTK)，与细胞繁殖、生存，以及因应外界刺激的分化活动有关²；但 ALK 基因若发生突变而产生断裂、错位 (往往会因此而与 EML4 基因结合成 EML4-ALK 融合基因)，则容易引发细胞癌化。目前估计 3-7% 的 NSCLC 患者会带有 ALK 基因突变 (简称为 ALK+ NSCLC)³，多属于肺腺癌。如果透过基因检测发现患者属于 ALK+ NSCLC，理论上就能投以 ALK 抑制剂而达到更好的疗效。

若以最新一代的 ALK 抑制剂 ceritinib 为例，2016 年在加拿大的研究显示，在曾经接受过较早期的 ALK 抑制剂治疗却病情仍出现进展的 ALK+ NSCLC 患者，ceritinib 在四年期间仍可增加 0.86 个 QALY，总药价为 89,740 加币；由此推算 ceritinib 相较于最佳支持性照护的 ICER 为 149,117 加币，仍介于加拿大健保为癌症患者愿意提供给付的 100,000-150,000 加币之区间内⁴。若是能透过多模组 (multiplex) 基因检测更明确找出患者的 ALK 突变类型或其他基因突变，则标靶药物就能用得更精确，药物经济效益也可望提升。2017 年 06 月，美国食品药物管理局 (US FDA) 即核准通过 Oncomine Dx Target Test 这项 multiplex 基因检测，该检测只需一个样本，四天内就能完成 23 种常见基因突变的检测，包括 AKT1、ALK、BRAF、CDK4、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、FGFR2、FGFR3、HRAS、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MET、MTOR、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、RAF1、RET、和 ROS1。而基因检测结果将可用来判断 NSCLC 患者是否适用 crizotininb、dabrafenib+trametinib、gefitinib 等标靶药物，目前美国的保险公司如 Regence BlueCross / BlueShield 等也开始愿意给付该项检测的费用，因为将有助于用药给付决策。这样的模式是 NSCLC 治疗的重要里程碑，对于改善患者的预后和药物经济效益都有跨时代的意义，未来也预计会有愈来愈多基因检测搭配标靶药物的组合运用在各种癌症的治疗。

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参考文献：

1. American Cancer Society. The Cancer Atlas: Cancer Southern, Eastern, and Southeastern Asia. http://canceratlas.cancer.org/the-burden/cancer-in-southern-eastern-and-southeastern-asia/
2. Zhou W & Christiani DC. Chin J Cancer 2011; 30:287-92.
3. Ha SY et al. Oncotarget 2015; 6:5465-74.
4. Hsu CH et al. Oncotarget 2016; 7:46628-35.
5. Park JY & Jang SH et al. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2016; 79:58-69.
6. Wu SG et al. ERJ Open Res 2017; 3:00092-2016.
7. FDA Press Release: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm565785.htm
8. Shaw AT et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-94.
9. Yao S et al. PLoS One 2013; 8: e63757.
10. Hofman P et al. Cancers 2017; 9:107. doi: 10.3390/cancers9080107
11. Hurry M et al. J Med Econ 2016; 19:936-44.