抗體藥物複合體（Antibody-drug conjugate，ADC）作為抗腫瘤藥物新貴，在 2023 年引發了數個價值以 10 億美元計的重磅交易案，固然堪稱生技界其中一個炙手可熱的新星。除了將小分子藥物載荷綁定在抗體之上的 ADC 之外，科學界也參照其應用原理和製作方法，把其他種類的分子與抗體連結，合成出同樣能精準攻擊致病細胞的新型療法。當中不能忽視的就是一種名為「降解劑抗體複合體（Degrader-antibody conjugate，DAC）」的藥物。近日此技術接連傳出新突破，也引來了跨國製藥巨頭垂青。本文不僅會簡介 DAC 藥物原理，也將為讀者更新與 DAC 相關的產業動態。
艾伯維斥資 101 億收購 ImmunoGen，藉新型 ADC 進軍卵巢癌市場（基因線上國際版）應用標靶蛋白降解技術，針對病源清除致病蛋白
DAC 是將蛋白降解劑（Protein degrader）與抗體分子綁定而成的創新藥物型態。事實上，蛋白降解劑近幾年在生技製藥領域發展也頗為迅速。截至 2023 年 1 月，有 18 款同類型藥物已進入臨床試驗階段（第 1 或 2 期），更有一項 3 期試驗已於 2022 年展開。在藥物市場方面，默沙東（MSD，美國、加拿大稱 Merck）、必治妥施貴寶（Bristol Myers Squibb，BMS）、諾華（Novartis）、輝瑞（Pfizer）等大廠過去 2 年也分別挹注數以 10 億美元計的資金，與不同生技公司簽訂藥物開發合作案。
隨著 ADC 在藥物市場取得巨大成功，科學界也開始嘗試將蛋白降解劑與抗體結合來開發藥物，其中一例就是把蛋白水解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimeras，PROTACs）透過化學接頭（Chemical linker）與單株抗體（Monoclonal antibody）相連。PROTACs 本身包括泛素連接酶（Ubiquitin ligase）以及和目標蛋白結合的配體分子（Ligand），透過在目標蛋白（例如由腫瘤細胞產生的致病蛋白）上添加多個泛素分子，使蛋白酶體（Proteasomes）能夠識別目標蛋白再將之降解。而單株抗體則具備組織特異性，能夠與病變細胞的特定抗原結合，繼而經由胞吞作用（Endocytosis）侵入病變細胞。將兩者結合起來，或有望衍生出如 ADC 那樣能在不影響正常細胞的前提下，針對病變或腫瘤細胞作毀滅性打擊的創新藥物。
相中 DAC 抗腫瘤潛力，製藥大廠藉合作案加入市場
美國臨床生物製藥公司 Nurix Therapeutics 和 C4 Therapeutics（C4T）是其中 2 家正致力研發 DAC 藥物的企業。前者於 9 月與另一家美國生技公司 Seagen 簽訂合作案，共同開發治療血液腫瘤和實質固態瘤的新藥，預付款及各項里程碑金總值上看 34 億美元。而後者則得到默沙東垂青，並剛於 12 月 12 日簽訂技術授權和研究合作協議，將聯手開發能夠針對特定種類癌細胞，並清除這些細胞中致病蛋白的藥物。
根據協議內容，C4T 將負責利用其專利技術平台 TORPEDO® 發掘具有藥效的蛋白降解劑，而默沙東將負責開發將蛋白降解劑與抗體結合組成 DAC、推進候選藥物在臨床前期和臨床階段發展歷程、以及後續將產品推出市面。
至於金額方面，C4T 將率先獲得 1,000 萬美元的預付款。兩家公司將獨家開發一個針對未披露腫瘤目標的 DAC 藥物。C4T 不僅有資格憑藉此產品獲得總值約 6 億美元的里程碑金，也可以因應未來銷售額得到分級權利金。此外，默沙東也有權選擇將合作關係延伸至另外 3 個獨家腫瘤目標。如果默沙東日後決定擴大合作，將需要按照選擇權行使價向 C4T 付款。加上各項里程碑金和權利金，C4T 有望經由整個合作案獲得約 25 億美元。
延伸閱讀：默沙東購入蛋白降解藥物新技術，新創 Proxygen 分子膠降解劑受青睞！參考資料：
1. https://www.nature.com/articles/s41571-023-00736-3
2. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/cs/d2cs00141a
3. https://enews.nhri.edu.tw/ip/6774/
4. https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-announces-strategic-collaboration-seagen-combining/
5. https://ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration
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