G9a 系一种组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase），广泛存在于骨髓、周边血白血球、胸腺、淋巴结、脾脏和发育中的骨骼肌。它在人体发育、分化、细胞增殖、老化以等调控机制中，扮演相当重要的角色。此外，许多癌症中的G9a 表现量显著高过于正常组织。在侵袭性肺癌中，高表现的 G9a 与预后不良、体外细胞迁移和侵袭能力增加以及体内转移有关。因此，G9a 可望成为癌症治疗的新兴标靶。
近日，由波士顿儿童医院发表于《Nature Communications》的研究却完全扭转了以往的认知，他们抑制 G9a 却增加了肺癌细胞的数量，并驱动肺癌症发展成干细胞或肿瘤增殖细胞（tumor-propagating cells, TPC）。
该研究团队首先研究了肺腺癌细胞株，当他们用 G9a 处理癌细胞时，使得它们变得更像干细胞。接着，他们将癌症干细胞移植到活体小鼠中并且追踪其肺腺癌的发展。然后，当他们剔除肺部肿瘤中的 G9a 基因时，肿瘤会变大并扩散得更远。
该研究团队的 Carla Kim博士表示，由于之前的研究仅关注细胞株，再加上癌症干细胞难以检测，使得 G9a 的这一不利因素尚未引起注意。早期的研究无法看到癌症干细胞依然存在，而当人们用该药物治疗时，它们就会变得更多，因为它们只是肿瘤的一小部分，任何影响它们的因素都很容易被遗漏。
该研究团队进一步发现，在肺腺癌非干细胞肿瘤细胞中，G9a 表现量相对较高，而 H3K9me2 KDM 相对表现不足。G9a 的缺失或 H3K9me2 KDM 的增加皆减少 H3K9me2 并且允许先前被抑制的基因重新表现，使得肿瘤细胞能够获得肿瘤增殖细胞表型，进而促使肿瘤增殖细胞群的扩增以及驱动肺腺癌进展和转移。若重新表现 G9a 或拮抗 H3K9me2 KDM 可逆转 TPC 表型，减缓肺腺癌进展。
此外，他们发现组蛋白去甲基化酶（demethylases）可能会是比较好的标靶，因为当他们剔除去甲基化酶基因，并加入一种药物，使得癌细胞不再像在培养皿中的癌症干细胞和活体小鼠癌干细胞。接着，他们用去甲基化酶抑制剂来治疗肺腺癌小鼠后，其癌症进展减慢并且存活更长时间。
基于该研究结果，他们也设想了肺腺癌的二阶段策略。首先针对癌细胞的一般族群“去除”肿瘤，然后指导第二次治疗特异性地去除癌症干细胞。此外，他们也进一步开发去甲基酶抑制剂作为潜在的治疗药物。因为去甲基化酶抑制剂除了具有广泛的作用，它们也会调控原抑制剂所影响下游的基因。
延伸阅读：再生医学新视角：从表观遗传调控基因活性，可减少 DNA 受损风险参考资料：
1. Epigenetics. 2013 Jan 1; 8(1): 16–22.
2. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-07077-1
3. https://vector.childrenshospital.org/2018/11/epigenetic-treatment-boosts-lung-cancer-stem-cells/
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