膝關節脂肪墊幹細胞結合外泌體綜合療法,用於骨關節炎治療

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高齡社會浪潮席捲全球,退化性關節炎治療需求也大增。全球首個將脂肪墊幹細胞進行體外培養擴增以治療退化性關節炎的人體試驗的案例,過去是由亞東醫院與艾默生醫合作執行。這次亞東醫院與陽明交通大學跨團隊計畫「開發膝關節脂肪墊幹細胞輔以間葉幹細胞外泌體之綜合療法」,更進一步串聯臨床到產業新技術開發的領先成果。

團隊成功發現來自膝蓋脂肪墊幹細胞優異的抗發炎及促進軟骨分化的能力,再創新結合具免疫調控效果的間葉幹細胞外泌體(exosome),多管齊下的治療方法以加強成效。將來他們將持續優化外泌體量產製備用的奈米電穿孔平台,目標朝提供「自體幹細胞結合異體外泌體」的退化性關節炎新型治療方向邁進。

膝蓋脂肪墊幹細胞用於膝關節炎治療

亞東醫院張至宏研究副院長首先介紹,目前以幹細胞用於骨科軟骨缺損、膝關節炎治療主要分為兩種途徑:一種是以組織工程方式在體外培養出前驅軟骨細胞(chondrocyte precursor),再植入關節治療軟骨缺損;另一則是在關節腔中注射幹細胞,以延緩關節炎退化進展。

針對退化性關節炎,過去張副院長與艾默生醫合作,帶領完成以脂肪墊間質幹細胞治療的關鍵試驗,成果現已發佈在《Cytotherapy》期刊。團隊於 2017-2019 年間執行試驗,將取自病人膝關節的脂肪墊間質幹細胞進行體外擴增培養再注射回關節腔,療程結束後持續追蹤病人的狀況,觀察到不管是病人的關節活動程度還是疼痛指數皆有改善。之後並成為台灣第一個通過特管辦法以脂肪幹細胞治療退化性關節炎的案件。

亞東醫院 張至宏 研究副院長

張副院長再點出試驗的重大臨床貢獻,在於發現取自膝蓋的脂肪墊幹細胞因在胚胎發育過程中與軟骨細胞同源,比其他部位幹細胞治療效果更優異。藉由高效價幹細胞篩選平台的功能性測試下,團隊再進一步指出膝蓋脂肪墊幹細胞不論在抗發炎或軟骨分化能力指標,都較分離自皮下脂肪的幹細胞表現佳。此外,膝關節的脂肪墊幹細胞更可以從常規骨科手術過程中取得 ,病人不必額外開刀、甚至可以同病人兩腳適用,對許多高齡病人都是福音。

細胞治療結合外泌體雙管齊下

但是膝關節炎光靠幹細胞治療仍不足,因為自體來源的細胞數量有限,且治療效果也受細胞與個體差異影響導致品質不一。隨著細胞治療相關研究逐漸確立細胞衍生物對於治療效果扮演重要角色,團隊因此進一步發想將「外泌體」納入研究焦點,提出在高效價幹細胞生產的外泌體輔助之下,細胞治療將能更徹底發揮作用。

國立陽明交通大學生物藥學研究所黃奇英所長說明,他們採取「幹細胞合併外泌體」策略來提升及維持細胞療效。對於關節炎初期的病人,因症狀較輕,可接受一次性外泌體注射的療程,就能達到免疫調控目的。對於關節炎中期的病人,若症狀較嚴重,則可接受幹細胞結合外泌體注射的療程。外泌體同時具備抑制排斥反應及促進軟骨分化的好處,此積極治療方式有望替代傳統注射玻尿酸或 PRP 治療。

國立陽明交通大學生物藥學研究所 黃奇英 所長

奈米電穿孔平台提升外泌體質、量產出

為了優化外泌體製程,國立陽明交通大學生物藥學研究所玉山學者李利教授結合化工與生醫材料雙專長,分享他研發的奈米電穿孔平台技術(nano-electroporation, NEP),有利擴大提升外泌體產量以及將來結合基因治療應用的前景。

李教授解釋奈米電穿孔平台運作原理,是將細胞放置在有奈米孔洞的矽晶片上,晶片下方則放置含有欲植入的 DNA 質體溶液。當晶片通電時,帶負電的 DNA 質體會穿過孔洞進入上方細胞,而細胞在電場刺激下分泌的外泌體便可將經細胞轉錄、轉譯上述外源性 DNA 生成的 RNA 或蛋白包封進囊泡中,達到載有目標治療分子的治療目的。

透過奈米電穿孔平台可促進細胞產出 10-100 倍以上產量的外泌體,更值得一提的是,外泌體攜帶的目標 RNA 可用於特定治療,而外泌體膜蛋白經設計後還能標靶欲傳送到的目標組織。論質與量,都成功克服過去電穿孔技術生產外泌體的製程限制。

擴大瞄準寵物市場、人體中樞神經疾病與罕病適應症

隨著細胞結合外泌體臨床測試陸續開展,團隊現階段先鎖定人體的膝關節炎適應症,同時持續拓展新型結合治療的應用廣度。例如毒理測試所使用的狗、豬等大型試驗動物,也會因老化面臨關節炎問題,寵物關節炎療程即為團隊下一個瞄準的立基市場。又或者外泌體可以穿過血腦屏障與結合基因治療多項優點,是治療中樞神經疾病或罕見疾病的利器。

儘管外泌體研發進展較細胞治療起步得晚,但除欠缺時間累積臨床經驗,外泌體不論其製程便利優勢、可搭配使用多樣藥物傳輸系統、各類疾病的應用潛力都已鋪好路。借助細胞與外泌體相輔相成是團隊的核心策略,黃所長總結期待,這將成為「下一個世紀藥物開發的領頭羊」。

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