人类疾病解码的下一块拼图:从肠道菌与肥胖谈起

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文 / Nate Hsu

所有人类疾病可望被治愈,这是 2000 年人类基因体计画 (Human genome project) 完成时,许多科学家及人们心中的最大期待。16 年后的今天,许多疾病已可以透过基因预防与诊断,最广为人知的莫过于美国影星安洁莉娜裘莉 (Angelina Jolie) 因检测出 BRAC 1 (Breast Cancer Susceptibility Gene 1) 突变基因后便接受乳房切除术来预防自身罹患乳癌的高风险。尽管如此,尚有许多疾病无法透过基因体资讯解决。

疾病解码的下一个希望 ─ 肠道菌 

近几年来,肠道菌 (Gut microbiota) 的研究攻占了顶尖期刊 Science、Cell 与 Nature 的无数版面,研究发现肠道菌居然与许多人类疾病高度相关,如发炎、肥胖、癌症等。震撼的是人体内的肠道菌重高达 1 至 2 公斤这么多,因此肠道菌俨然成为人们疾病解码的最新拼图!

人类基因体解码后最令人惊讶的一件事,就是人类基因子远比我们想像的还要少,只有约 2.1 万个基因。这是一个比稻米 (4.6 万 – 5.5 万)、玉米 (3.2 万)、老鼠 (2.9 万) 还要少的数字。在有限的基因里,人类是如何运作我们复杂身体呢?德州大学奥斯汀分校 Howard Ochman 教授团队发表在 Science 的研究,指出人类与肠道菌的共演化,可追溯到 1500 万年前。

这暗示著许多身体的功能其实是来自肠道菌,也可能是人类基因子量精简的原因之一?像是维生素 K (Vitamin K) 可经由肠内的大肠杆菌 (Escherichia coli) 来合成,那么人类就不需要拥有合成维生素 K 的基因了。英国伦敦大学演化生物学 Alanna Collen 博士就指出身体有百亿细菌,占了我们人体细胞数的 90%,而且这些共生菌的基因总数高达 4 百 40 万,因此当我们只有 10% 是属于我们自己 (注 1),会不会许多疾病与生理机制的答案就在共生菌身上呢?

为什么减肥如此困难 ?

肥胖是 21 世纪最严重的文明慢性病之一,且伴随着慢性发炎、糖尿病与新血管疾病等症状。有趣的是,肠道菌居然跟肥胖有相当高程度的关联,而且饮食造成肥胖的因素除了热量外,对肠道菌相的影响也是造成肥胖的原因之一。因肠道菌多为厌氧菌,所以过去科学上难以利用体外培养的方式来分析肠道菌的分布,而次世代定序 (NGS) 的出现,是促进肠道菌研究突破的关键技术。

透过 16S rRNA 的分析,NGS 可以大量分析不同肠道菌相的变化。研究人员发现,当体内厚壁菌 (Firmicutes)/ 拟杆菌 (Bacteroidetes) 的比例或脱铁杆菌 (Deferribacteres) 的数量提高时,会促进小鼠肥胖的倾向。变形菌 (Proteobacteria) 产生的脂多糖 (Lipopolysaccharide; LPS) 则会造成身体发炎与胰岛素抗性,还会刺激内缘性大麻 (Endocannabinoid) 的产生,这可能是造成肥胖恶性循环的原因之一。内缘性大麻素上从名称来看,可理解会使人感到愉悦,当吃到含脂肪的食物时会刺激内源性大麻素的产生,从演化学的角度来看是为了使动物吃下更多的脂肪来供给身体热量。在脂肪已不匮乏的现代,科学家发现高脂肪食物也会使肠道菌相中变形菌的数量增加,在其产生的脂多糖作用下,身体分泌更多的内源性大麻素使得肥胖恶性循环,而且高脂肪的摄食又会改变肠道菌相。所谓的人如其食 (You are what you eat),真的是有那么一些道理。

Illustration about Gut Bacteria

Illustration about Gut Bacteria

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食物也会改变肠道菌相?

来自台湾长庚大学赖信志教授团队发表在 Nature Communication 期刊的研究,指出高脂肪喂食的小鼠在喂食富含多糖体的灵芝菌丝体水萃物 (Ganoderma lucidum mycelium water extract; WEGL) 后,体重相较于控制组有下降的情形,除此之外也有较低的身体发炎现象与胰岛素的抗性。肥胖老鼠摄食灵芝后,一些发炎因子如 IL-1β, IL-6 与 TNF-α 都有下降的情况,血液中的脂多糖相较于控制组也显著降低。由于胰岛素抗性造成的原因之一就是脂多糖会促进 NF-κB 活化,使得胰岛素接受器受质-1 (Insulin receptor substrate-1) 被磷酸化失活,因此老鼠体内的脂多糖下降有助于改善胰岛素抗性。

粪便移植术 (Fecal transplantation) 是一种用来探讨肠道菌影响的有效工具,有趣的是,当把瘦老鼠的粪便或者是吃过灵芝之胖老鼠的粪便分别给胖老鼠吃时,都会使得胖老鼠的体重下降。从实验的结果看来,粪便中的肠道菌可能是改变下一只胖老鼠体重的原因之一。进一步 NGS 的分析更发现摄食灵芝后,确实会使与肥胖高度关连的菌相减少,如厚壁菌、变形菌和脱铁杆菌。另有研究也发现半纤维素阿拉伯木聚糖 (Plant hemicellulose compound arabinoxylan) 会降低体内厚壁菌/拟杆菌的比例使肥胖获得改善。由此推论,不同的菌相偏爱的糖类不同,所以饮食真的与肠道菌有相当大的关联呢 !

怀孕发福其实也跟肠道菌有关 

今日的你我都是演化的结果,因此除了肠道菌影响人类,人类也会主动影响肠道菌相。美国康乃尔大学的微生物学家 Omry Koren 发表在顶尖期刊 Cell 的研究就揭露了人体生理奥妙的面纱,他发现初期怀孕妇女与晚期怀孕妇女的肠道菌相有很大的不同。粪便移植实验显示只有晚期怀孕的妇女会让老鼠变胖。这样肠道菌相的差异,说明了为什么怀孕会使人容易发福,因为身体的肠道菌相转为倾向易肥胖的菌种分布,这可能也是怀孕妇女身体常处于发炎与容易发生妊娠性糖尿病的原因,如同文章一开始所述,可能是特定肠道菌的脂多糖所造成的。那为什么怀孕时要影响肠道菌相呢?研究人员推论这样的体质,会强迫孕妇食欲大增与吸收热量,是为了让胎儿有完整的营养摄取量。这与华人文化的“一人吃,两人补”有异曲同工之妙呢 !

“肠道菌是人类的必要器官”,是史丹佛大学的 David Relman 教授在 2005 年 Science 期刊的重大宣告,他是利用基因分析肠道菌相的滥觞。如他所预言,目前肠道菌最新的研究已发现自身的基因会影响自身肠道菌相的种类,而我们的情绪也深受肠道菌影响。相信在未来,许多疾病与失调都能在肠道菌上找到治疗的曙光。

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注 1:2016 年 1 月,Alison 博士发表于 NATURE NEWS 的文章指出,微生物学家 Thomas Luckey 在 1972 年所提出的人体菌数与人类细胞比例为 10:1,是目前人体菌数的一个迷思。根据许多科学研究的分析显示,菌数与人类细胞比的平均值介于 1.3:1,但目前尚未有明确的定论。

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参考文献:
1. Alanna Collen (2016), 10% Human: How Your Body’s Microbes Hold the Key to Health and Happiness. HarperCollins.
2. Alison Abbot (2016), Scientists bust myth that our bodies have more bacteria than
human cells. Nature News.
3. Andrew H. Moeller et al. (2016), Cospeciation of gut microbiota with hominids. Science.
4. CJ Chen et al. (2015), Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the
composition of the gut microbiota. Nature Communication.
5. Omry Koren et al. (2012), Host Remodeling of the Gut Microbiome and Metabolic Changes during Pregnancy. Cell.
6. Paul B. Eckburg et al. (2005), Diversity of the Human Intestinal Microbial. Science.
7. Julia K. Goodrich et al. (2016), Genetic Determinants of the Gut Microbiome in UK Twins. Cell Host & Microbe.
8. Emeran Mayer (2016), The Mind-gut connection: How the hidden conversation within our bodies impacts our mood, our choices, and our overall health. Harper Wave.