日本，是全球第三大生物医药市场，仅次于美国与中国。不仅于此，其生物医药技术的推进与趋势更是具有一定指标性。2019 年亚洲最大制药博览会 INTERPHEX Week Japan 甫落幕，其中，中外制药 (Chugai Pharmaceutucal) 的冈部 久文 (Hisafumi Okabe) 、Astellas 的畑中 好彦（Yoshihiko Hatanaka）、AGC株式会社 仓田 英之 （Hideyuki Kurata）、日本医药研究开发机构AMED理事长 末松 诚（Makoto Suematsu）、武田制药iPark的藤本 利夫（Toshio Fujimoto）于高峰技术论坛中分享日本药业动态与全球药物开发趋势，且让基因线上带您回顾精彩内容。
药业市场扩展中！饼，到底有多大？
各国逐步进入超高龄社会，人口快速老化，使得全球医药市场大门敞开，从 1970 年起至今已有约 3000 支药物被核可上市，新药研发需要稳定且大笔的资金挹注，而随着药物市场的扩大，也可见研发资金逐渐倍增，从 1979 年1亿3800万到 2014 年近乎成长20倍（含临床与非临床试验）。Japan AMED (日本医疗研究开发机构) 在 2018 年提拨1265亿日圆作为医药开发金费。美国国卫院 (NIH) 则在 2018 一年内便投入4兆日圆于精准医疗、再生医学、癌症射月计画…等研究开发。欧盟则从 2014 年开始 Horizon2020 计画，期内将投入10兆日圆经费于人类大脑计画（Human Brain Project）、新创医药研发等，其中健康照护的投资比例则占了19%。大笔资金投入也意味着医药背后有着极大的市场，以癌症治疗为例，根据 Mordor Intelligence 的市场报告，全球癌症治疗市场规模约为1,300亿美元，预估 2024 年可望达到2,200亿美元，ReaserchAndMarkets 的报告则指出细胞免疫疗法市场，预估在 2026 年可超过350亿美元规模。
技术突破，创新药物将引领下个制药时代
科技进展带来许多突破，让药物开发即将迎来创新药物时代，以抗体药物的演进为例，第一代抗体药物是利用人类抗原作为免疫性抗原，逐渐发展至今，抗体药物已可着重在调控抗原与抗体的动力学上。1990年代，第一支被核可的抗体药物问世，直到2017-2018年，两年度约有20支抗体药物通过FDA、欧盟以及日本的核可，30年之间抗体药物可谓有显著进展。
在抗体药物开发上遇到的困难主要有二 : 一种为难以辨认明确标的抗原，另一则为有明确标的抗原，但却无法靶定 (抗原抗体结合敏感度低)。而这两项困难可透过厘清疾病机制(有机会找到新标的)，以及加入新技术来开发已知标的药物，如此将能大幅拓展药物可使用的范围，并优化药物效能，弥补其他目前抗体药物尚无法触及之处。以双特异性抗体 (bispecific antibody) 或是循环抗体 (或称回收式抗体recycling antibody) 的设计为例，双特异性抗体是将一个抗体的两个抗原结合位置，设计成可分别结合不同的抗原，而循环抗体则颠覆一般抗体在与抗原结合后会被胞吞进细胞的特性，其与抗原结合诱发下游反应后会断开结合，因此可以重复且多次的与抗原结合，透过此方式所设计的抗体药物可有效降低给药剂量并延长药物半衰期。
比较传统的免疫检查点抑制剂 (immuno-checkpoint inhibitor)，与应用双特异性抗体技术改良后，具备肿瘤抗原专一性的T细胞招集抗体 (T cell recruiting Ab, TRAB)。传统的免疫检查点抑制剂在体内仅能诱发对新抗原专一的胞杀型T细胞 (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL) 来毒杀肿瘤细胞，而肿瘤抗原专一的TRAB可在癌细胞与T细胞之间形成连结 (cross link)，其一端可辨认癌细胞，另一端可连结T细胞，因此能招集所有T细胞毒杀肿瘤，效果明显增强。
现正当红的CAR-T疗法也可透过抗体技术改良达到更好的效果。第一个CAR-T治疗在2017年获得FDA的核可上市，其对血液肿瘤具有良好的反应率，然而对于固态肿瘤却成效不佳，次世代CAR-T (Next generation CAR-T) 借由抗体技术改良肿瘤专一的单炼抗体位置 (tumor specific ScFv)，提高T细胞浸润肿瘤的程度并同时改变了所释放出的细胞激素 (由IL-6转而释放 IL-7)，达到提高对抗固态肿瘤的效果。
由上述案例可得知，结合抗体药物技术于其他药物模式中，如核酸药物模式、细胞治疗、基因治疗等，将能提升药效与专一度，甚至可提高安全性、解决药物运输问题等，更有机会发展成新的核心技术用以开发、优化创新药物。不仅是抗体药物，其他类型的药物开发，也都开始朝向利用多药物类型结合的方式，试图开发创新药物并突破过往障碍。
比如疫苗技术，近年稳定纯熟，也逐渐拓展应用范围，成为从预防用途走向治疗用途的创新药物。以肿瘤治疗为例，不具有免疫抗原性（non-immunogenic）的癌症，使用免疫检查点抑制剂成效不彰，而若应用疫苗技术，使用患者个人的单一肿瘤来找寻多个新抗原（neo antigen），再用此新抗原制作出患者专属的个人化癌症疫苗，则可突破肿瘤异质性带来的治疗困境，成为新的治疗选择。目前有 BioNTech、Neon、Advaxis、Gritstone Oncology 等四家厂商研发当中，进度皆为临床试验第一期，未来值得持续关注。
延伸阅读：INTERPHEX Week Japan 现场直击 (二) 自动化与再生医学成亮点，跨界技术支持将成药业未来趋势数位化转型将是医药产业的加速列车
除结合跨平台技术开发创新药物以外，跨领域的结合与应用也将成为未来药业的必争之地。本次 INTERPHEX Week 高峰技术论坛首度纳入新的大主题，探讨人工智能（AI）与物联网（IoT ）技术于新一代制药产业中的应用。勾勒出结合新科技后的药业轮廓。
以基因检测为首所带动的精准医疗发展，正快速的改变原本的医药产业结构，大量数据的累积，使得资料分析技术变得格外重要，能将庞大的资料进行有效分析与利用，才能彰显大数据（Big Data）的价值，而如此庞大的资料量早已超越人类能力极限，善用AI、透过机器学习进行资料分析，将能提升医疗品质、加速医药开发。
医药界已开始尝试将 AI 纳入制药过程中，比如利用 AI 预测想改良的化合物特性、利用 AI 协助设计化合物分子结构、利用 AI 分析生物传感器讯号，并借此提高在毒理及药理试验中的检测品质、利用 AI 辨认化合物结构变异等。此外，现代制药研发有越来越多数据来自真实世界，数据的保存与分享则与 IoT 密不可分，透过 IoT 可使资料能够被大量、快速且即时的分享，突破过往数据的虚拟界线，使得数据使用率最大化，目前日本有多项大型组织或计画正仰赖国内与国际间的大量资料分享(data sharing)，包含罕见与未确诊疾病倡议（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases, IRUD）、SCRUM-Japan、日本基因组医学联盟（GEnome Medicine Alliance Japan, GEM-J）等，未来将会有更多的医药开发、诊断、研究倚靠大量资料分享来进行，预估纳入 IoT 在医药健康领域，可多产生1兆美元的经济价值。
由此可见，未来 AI 与 IoT 将大幅改变整个产业的运作模式。而除了 AI 与 IoT 之外，尚有许多其他的新科技的发展，将为医疗带来更多价值，如穿戴式装置、智慧型手机、机器人、3D 打印等，让科学结合新科技，将药业从药物研发、医疗照护推进到诊断检测、预防医学、数位医疗以及未来的健康照护等。
2019 INTERPHEX Week Japan 从各个主题的受关注度来看，可对药业未来的发展趋势略为知晓，今年度对于创新药物的讨论十分热烈，结合不同药物类型，截长补短、取优舍劣的方式，等于帮助传统药物再进化。而新科技的议题亦吸引相当多来宾关注，传统药业寻求跨界技术支持、积极数位化转型将是未来一大趋势，值得持续关注。
文 / Alma Wu
生物相似药纳入专利连结制度 台湾制药产业利与弊©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
