基因檢測已經涉足各個醫療領域，並逐漸為腫瘤醫學帶來改變，「過往是透過解剖學和組織學來分類腫瘤，現在由於定序技術的進步與發展，讓透過腫瘤分子分型來分類的方式也逐漸受到重視。 現在已知癌症起源於一段時間內的細胞變異的積累，因此確定可靶向的驅動突變基因相當重要。」羅氏大藥廠（Roche）收購 Foundation Medicine（FMI），以及其對個人化醫療的共同願景，源自於近一百年疾病分類方式的轉變，Roche Foundation Medicine 的國際科學經理 (International Scientific Lead) Dr. Nicolas Martin堅信，全方位癌症基因檢測 (Comprehensive Genomic Profiling, CGP) 的應用與普及是個趨勢，且會成為癌症治療邁向精準醫學的重要一環。
落實癌症精準醫療的利器—全方位癌症基因檢測
Nicolas Martin 博士與我們分享他對於目前癌症臨床實踐趨勢的看法。他觀察到，臨床醫生們企盼所治療的腫瘤類型能有更全面的了解，畢竟知己知彼、百戰百勝。而臨床上目前可使用的標準方法，例如：免疫組織化學法（immunohistochemistry, IHC）、螢光原位雜合法（Fluorescence in situ hybridization, FISH）以及聚合酶連鎖反應法（Polymerase chain reaction, PCR）等方式都有其角色，也各有其利弊。而次世代定序（NGS）的問世，又為臨床診斷開闢了新的坦途，尤其是在最近十年中，臨床醫師可透過單次的檢測便能獲得超過300多個基因數據。Dr. Martin認為，Foundation Medicine 的全方位癌症基因檢測— FoundationOne CDx 將可能改變遊戲規則，因為在美國，這項檢測成為首個FDA批准的次世代定序 CGP 廣泛伴隨式診斷方法，除了可偵測基因變異，還可提供腫瘤突變負荷量 (TMB)、微衛星不穩定性 (MSI) 等重要資訊外，亦可作為伴隨式診斷工具，協助臨床用藥策略。也獲得了美國醫療保險和醫療補助服務中心（Centers for MedicareMedicaid Services, CMS）所核准的全國覆蓋決定（National Coverage Determination, NCD）(*註一)。
技術雖已成熟，然而一項新穎技術在被納入臨床常規檢測前，仍所許多待克服的難題。Dr. Martin解釋：「亞太地區的患者大多仍需要自費進行測試。」談到亞洲的醫療趨勢，Dr. Martin認為單分子檢測在各地相當普遍。比如在東南亞的肺癌案例中，醫師多傾向使用標準技術檢測 EGFR 突變，因為這樣檢測已經可以篩選出很高比例的患者。但如果單分子檢測沒有結果，那CGP則會是患者的另一個機會。他說：「產品上市的過去三年來，我們發現世界各地對於FMI檢測產品的需求與使用正逐漸增加。」
全方位癌症基因檢測（CGP）在臨床上的應用及優勢
Dr. Martin表示儘管大眾對基因譜分析可能有不同的認識，但FMI將其作為一種臨床檢驗，用以檢查基因圖譜中所有的編碼區（coding region）內任何種類癌症相關的突變。他用了一個有趣的比喻來描述分子分型方法的演近，並將這些方法分為三個層級：第一類是透過專一設計的引子來檢測一個已知突變的標準方法，比如 IHC，FISH 或 PCR等。這類的方法有如在暗室中只有單個手電筒的光線。NGS 的熱點（hot spot）分析則屬於第二類，可以在一定範圍內辨認多個指定檢測的突變。對於基因組能有更多了解，猶如在暗室中打開多個手電筒。而全方位癌症基因檢測則屬於第三類，可以更全面的檢測整個基因編碼區，尋找以前未知的臨床相關遺傳變異。這種方式更為全面同時也避免了檢測上的偏誤。就像直接打開電燈、看到室內的所有東西。「這讓你能更清晰地了解全貌以及後續可如何進行治療。」他補充說明。當談及CGP的臨床應用時，Dr. Martin強調FMI是一家非常學術導向的公司，他們與斯隆·凱特琳紀念中心（Memorial Sloan Kettering Center）等一流的研究機構共同發表了400餘篇的同行審查論文。其中更有肺腺癌患者的相關研究，透過CGP檢測而發現了一些前所未知的臨床相關突變，使其對抗藥性機制能有近一步的了解。然而，他認知到，要確立新發現突變的臨床意義則是另一個挑戰。近幾年，腫瘤領域開始採用了所謂「籃子試驗（basket studies)」，該試驗收案的患者將以特定基因突變為根據，而不論癌症的發病部位或來源。 Dr. Martin補充說明：「隨著了解逐漸深廣，我們可能會發現越來越多的突變，這些突變極其罕見。」儘管如此，這些被確立的罕見臨床變異將是相當實用的真實世界數據，它將基因組數據與患者的臨床結果數據串連了起來。
為何檢測技術的驗證很重要？
談及科學驗證的重要性，Dr. Martin 解釋目前的驗證方式有兩種，分別為分析驗證 (analytic validation) 和臨床驗證 (clinical validation)。分析驗證為找出已知的基因變異；而臨床驗證則是需證實，病患對透過其特定生物標記資訊所選擇的標靶治療有反應。相較之下臨床驗證是較為嚴格的驗證方法，因此並非所有新藥都能通過 FDA 或其他法規的核准，而通過核准的新藥通常也會伴隨著診斷試驗的規範，因此，經歷如此嚴格的驗證與審核，伴隨式診斷 (companion diagnostics) 的產品品質都能維持在一定水準之上。Dr. Martin表示：「FMI試圖透過高標準的驗證，讓診斷檢測保有與藥物同等級的水準。FoundationOne CDx 檢測奠基於 6,300 件臨床樣本數據，遠超過紐約州立準則 (New York State Guidelines) 所規範的53份臨床樣本驗證門檻。除了通過 FDA 核可外，也被列入現有的 18 項標靶治療的伴隨式診斷工具之一。」而相關檢測研究方法也在近年陸續公開發表於國際期刊，希望能推進相關領域研究與樹立標準。
生物資訊所扮演的重要角色
另外，大數據時代的來臨意味著高通量的基因資訊將快速產生、累積，Dr. Martin認為這些難以想像的巨量基因資訊，也意味著需要投入更多的專業技術。如何定義多樣的基因變異形式、以及基因變異在臨床治療上的意義，是現今重要的議題，唯有解密大數據背後的含義，臨床醫師才能針對靶點對症下藥。CGP 技術主要針對癌症相關基因的編碼區域（coding regions），及一些內含子區域（ intronic regions）進行定序，與全基因定序（whole genome sequencing）是截然不同的方式。某些供應商標榜其 NGS 熱點技術可做到全方位剖析，但有些罕見的基因區段可能在熱點檢測中被忽略；雜和捕捉（capture-based）的 CGP 檢測才能提供全面且足夠完整基因資訊用於臨床治療。
Dr. Martin 為本次訪談作出總結，他提到在癌症治療的演進，從早期只有化療一種，至今進展到 透過CGP 檢測找出不同的突變與標靶，實在相當令人振奮，在某些形況下，這些資訊可以作為臨床醫師採用標靶治療、免疫治療亦或是作為患者治療預後的參考。他直言 CGP 將成為未來標準診斷工具的選項之一，以近期發表的精準腫瘤醫學試驗— I-PREDICT 為例。該研究於聖地牙哥的加州大學 (University of California, San Diego) 進行，共收案八十三例癌症患者的基因組分析，接續由癌症個人化精準治療小組 (Molecular Tumor Board, MTB) 的專業團隊協助醫師盡可能針對基因變異資訊，為患者制定個人化的整合治療方案，對多數患者產生正面影響，再次闡明 CGP 檢測的臨床益處，有朝一日將能協助腫瘤治療，達成真正的精準醫療的願景。
撰文 / Rajaneesh K Gopinath
翻譯 / Alma Wu, Ella Chen
註一: 全國覆蓋決定（National Coverage Determination, NCD）是美國全國性醫療保險的管理形式，用以判定醫療保險是否給付一項物件或是醫療服務，決定結果也將成為治療上的一種醫療指引。
(PM-TW-3203-11-2019 )
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