废物变黄金？乳酸可增强现行癌症免疫疗法作用

乳酸（lactate）是人体剧烈运动后的代谢副产物，但《Nature Communications》最新研究发现，过去被认为是代谢废物的乳酸似乎存在另一个用途：让负责抵抗癌症的免疫细胞恢复活力，研究团队相信，这项发现最终将增强免疫疗法的抗肿瘤作用，并协助癌症治疗开发新策略。

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乳酸在抗肿瘤免疫反应的作用

代谢重整（metabolic reprogramming）是癌症研究领域近年热门的话题，由于各种代谢物会与免疫信号通路协调，来控制免疫细胞功能和分化，为了增强免疫功能和免疫治疗结果，科学家正致力研究代谢物和代谢过程在免疫功能调节中的作用。

乳酸是葡萄糖分子在糖解代谢（glycolytic metabolism）过程中产生的主要代谢物，已知可被许多细胞类型作为主要碳燃料来源，过去科学家已发现乳酸与癌症生长和免疫抑制有关，但实际造成的影响一直属于未知。

为了阐明乳酸在抗肿瘤免疫反应的作用，德州大学西南医学中心西蒙斯癌症中心（UT Southwestern’s Simmons Cancer Center）研究人员对结肠癌、黑色素瘤等荷瘤小鼠进行实验。结果显示，接受乳酸治疗的小鼠肿瘤生长显著受到抑制，接受葡萄糖注射的对照组小鼠则几乎没有出现改变。

团队随后在肿瘤微环境中，对几种主要免疫细胞群进行了依赖性测试，而乳酸治疗提供的抗肿瘤好处在基因编辑缺乏 T 细胞的小鼠身上并未出现，显示 T 细胞对乳酸诱导的肿瘤生长抑制效果似乎是必需的。

另一方面，虽然乳酸在多个肿瘤模型中展现成效，单独使用乳酸并无法完全抑制肿瘤生长。在后续与几种免疫治疗方案组合使用的实验中，乳酸治疗显著提高一种常用免疫检查点抑制剂的疗效，大约一半接受组合治疗的小鼠肿瘤完全消失，在抗癌疫苗的组合使用中，也显著改善荷瘤小鼠体内 T 细胞的抗癌反应。

乳酸的辅助功效

进一步单细胞 RNA 测序分析（single-cell RNA sequencing）显示，乳酸治疗小鼠的肿瘤有更多 T 细胞浸润。与未接受乳酸治疗的小鼠相比，接受治疗小鼠的 T 细胞表达了更多类干细胞 T 细胞（stem-like T cells）相关的基因，以及较少的与衰竭标志物相关的基因，从而使小鼠身体能更有效对抗癌症。

研究人员认为从这些数据来看，乳酸可用来加强现有的免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和 CAR-T 细胞疗法。同时也表明，从事自然会提升乳酸水平的运动可能对癌症有保护作用，或增强免疫系统来对抗癌症。团队计划在未来研究中针对相关重点进行深入探索。

延伸阅读：免疫细胞如何老化？单细胞定序拼组衰弱症的免疫细胞衰老轨迹

参考资料：
1. Nature Communications, 2022,https://www.nature.com/articles/s41467-022-32521-8
2. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2022/september-cellular-waste-product.html