基因检测搭配公费筛检，改写台湾肺癌治疗格局

根据台湾卫生福利部的数据，肺癌的发生率自 2013 年起就稳占台湾十大癌症排行榜的前三甲。如果依死亡率排序，肺癌更是连续十多年高居榜首，其对民众健康的威胁由此可见一斑。所幸癌症基因检测发展迅速，次世代基因定序（NGS）、全面基因体分析（CGP）等新技术持续涌现。加上卫福部自 2022 年 7 月起开办肺癌早期侦测计画，开创了为具有家族病史人士及重度吸菸者提供公费低剂量电脑断层筛检（LDCT）的先河。这些新进展都有助医师更早找出患者，更快介入提供合适治疗，从而提升疗效，改善患者生活品质。

基因线上非常荣幸邀请到桃园长庚纪念医院院长兼台湾肺癌学会理事长杨政达医师接受专访。访谈中杨院长不仅提到肺癌基因筛检计画 LC-SCRUM 的实质成果，也谈及长庚医院针对不同类型肺癌的主要诊治策略、利用精准医学提升临床效益的临床案例、以及对肺癌诊断和治疗发展的未来展望。

强化亚太地区肺癌精准治疗基因筛检：专访后藤功一教授（基因线上国际版）

LC-SCRUM 筛查成效显著，写下肺癌精准医学里程碑

肺癌基因筛检计画 LC-SCRUM 由日本国立癌症研究中心后藤功一教授创立和执行，与日本超过 100 家医院建立合作网络，收集病人的检体，并进行 NGS 以建立基因数据库，协助医师了解病人的基因突变状况，藉以寻找适合的治疗方案。杨院长以 ROS1 突变为例，这种突变相当罕见，仅占总体肺腺癌个案的 3%，虽然有可能合用的标靶药物，可是要招募足够患者进行临床试验以验证疗效，需耗费大量时间和资源。有了 LC-SCRUM，研究人员就可以从现有的病人数据库中找出带有此突变的患者，及早开始用药。最终临床试验得以顺利完成，有关药物也得到 FDA 核准，得以上市造福病人。

杨院长表示：“LC-SCRUM 一方面可以帮肺癌病人找药，也对新药的临床试验有很大帮助。另外它有一个数据库，将来如果发现有新的基因或新的药物的话，就不用从头再开始收病人，我们就从数据库里面找出所需的资料。”他又提到后藤教授满有雄心，希望将计画拓展至亚太地区甚至全世界。而长庚医院也有参与其中，共同为肺癌患者建构亚太区人种基因体筛检网络，推动肺癌精准医疗。

引进多重 PCR 检测技术，提高效益并节省成本

近年来，癌症基因检测不断有新突破，需求也与日俱增，多家海内外生技厂商都推出相关产品跨足这个庞大市场。而创立近 10 年的 LC-SCRUM 也因而受惠，让更多肺癌病人找到可用的治疗药物或者参加新药临床试验，觅得一线生机。

访问中杨院长特别提到多基因检测近年的进展。他提到，单凭现行的单点 PCR 或免疫组织化学染色法（IHC），可能会漏掉一些较罕见的基因突变，也不时会出现伪阳性的问题。透过引进 AmoyDx PLC 肺癌多基因检测，肿瘤科医师可以更快找到突变基因，成本比传统方法为低，技术和设备要求也更为简单。对于亚洲人而言，这种新产品已经足以涵盖 EGFR、ALK 等常见突变，让大多数肺癌患者可以获得更经济、快速、可靠的基因检测服务，精准锁定突变，及早开始治疗。此外，由于只有少数以多基因检测未能找出突变基因的个案才需要动用到成本较高的 NGS，新技术将有助节省医疗资源，嘉惠更多病人；或者以同样的资源投入量，让病人后续可以多做几次检测，从而紧贴其病情的进展。

杨院长以 EGFR 外显子 20 插入突变（Exon 20 insertion）为例，与传统方法相比，采用 AmoyDx PLC 多基因检测可以将突变涵盖率由约 50% 大幅提升至 90%以上，以较低的成本和技术设备要求已经可以实现与 NGS 检测不相伯仲的成果，且能更快取得检测结果。他指出，NGS 检测每次需要病人自费约 6 万元，而健保给付预计要到 2024 年第三季才能正式上路，PLC 肺癌多基因检测确实能够提供更为高效而且病人负担得起的基因检测。随着长庚医院目前采用的 AmoyDx PLC 近日通过对实验室开发检测（LDTs）的审核，成功获取相关认证，杨院长相信日后这款产品的应用将有望变得更加广泛。而建基于长庚的成功案例，他也会鼓励其他医院引进肺癌多基因检测。

虽然上述的 PLC 肺癌多基因检测仍然有其限制，例如针对外显子 20 插入，它只能够测出突变有否发生，而未能像 NGS 那样同时显示出插入点所在之处。另外，PLC 多基因检测也未能反映基因过度表达（Overexpression）的问题。但是杨院长也强调，在兼顾医疗资源限制和病人负担能力的前提下，能够有帮助病人找到合适药物治疗的工具，已经是一个莫大的进步。

肺癌家族史病例渐增不容忽视，早期患者也需要精准医疗诊断

接着杨院长话锋一转，带出台湾目前令人忧虑的肺癌统计数据。一方面肺癌的发生人数逐渐增加，已超越大肠癌和乳癌成为台湾发生率最高的癌症，另一方面没有吸菸习惯、受家族遗传影响而罹癌的族群也不容忽视。所幸民众对癌症筛检的意识有所提高，加上政府引进 LDCT 肺癌公费筛检，强化针对高风险族群的早期侦测，目前肺癌病例发现时是第 0 期（原位癌）或第 1 期的占比已经超过 30%。所以杨院长相信随着早期发现个案越来越多，肺癌致死率也有望持续下降。

然而杨院长也提到，有好些早期肺癌治疗病人经治疗后还是会复发，或是在早期就出现癌细胞转移。所以针对这些仍属于可以开刀切除肿瘤的早期患者，医师也会在这个族群中找出一些人去给予辅助治疗，或是在开刀前先用免疫药物加上化学药物治疗，也可能是手术后再透过标靶药物、免疫药物、免疫加化疗组合、或是化疗搭配放射治疗等方案去加强效果。正因如此，他表示日后不只是晚期病人才需要做基因检测以对症下药，就算是早期病人也要做，透过辨识基因突变，筛选出复发或转移风险较高的患者，除手术外也施以辅助治疗，藉以全面提升 5 年存活率。

诚然，如果现阶段精准医疗诊断的使用范围推广到早期肺癌患者，涉及的成本也会飙升，变成一个“医疗无限，但经费有限”的局面。所以杨院长认为，归根究底还是需要发展出更经济有效的方式，从而为病人提供适切的帮助。而且长远而言，当基因检测应用越趋普及，做的数量足够多，成本还是会慢慢下降，对健保体系的负担也会随之降低。

展望肺癌诊治发展，AI 引领格局演变

长庚医院以至台湾整体在肺癌诊治领域的未来发展是此次访问的另一重点。杨院长表示 LDCT 筛检将会成为主轴，筛出来有异常的病人有两个方式处理，一个是用电脑断层导引穿刺抽吸及切片，或是以机器人内视镜辅助直接抽取组织。比方说如果在筛检中发现一个可疑的结节，医师在采检和切片获取检体的同时，也可以用高能量微波把结节烧掉以清除病灶，然后再借由病理检测和基因检测判断结节是否属于恶性，藉以评估下一步的追踪和处理方式。内视镜技术也将在未来发挥关键作用。新一代内视镜将采用全程麻醉，并由操作机器人支气管镜，令仪器可以进到过往难以到达的气管末端，进一步提高肺癌的早期诊断率，甚至可以直接进行微波肿瘤消融。此外，随着微创手术逐渐成为主流，上述的检体采集有望可以在门诊处理。

杨院长亦预期人工智能（AI）将会扮演举足轻重的角色。例如在做完 LDCT 肺癌筛检之后，再搭配 AI 辅助诊断，分析影像以找出可能存在的肺部结节，如有的话又是否属于高风险的类型。针对可以借由电脑断层穿刺作切片检查的个案，AI 也可以帮助医师找出合适的下针位置和角度。

针对 AI 辅助判读 LDCT 影像的应用，杨院长特别引述了林口与桃园两家长庚纪念医院参与、于 2023 年 1 月于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）线上版发表的研究，当中发表一个名为 Sybil 的预测型深度学习 AI 模型。长庚医院与美国麻省理工学院（MIT）合作，结集来自长庚医院体系本身、美国国家肺癌筛检试验（National Lung Screening Trial，NLST）和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）3 大数据库，合共超过 27,000 人的 LDCT 影像，以深度学习训练 AI 算法分析影像，从而预测接受筛检者往后 1 至 6 年内罹患肺癌的风险。他指出目前 Sybil 预测 6 年后罹患肺癌的准确度约为 80%，但是要达至能真实派上用场的水平，准确度需要提升至 99.95% 甚至 99.99%。所以模型仍然处于训练阶段，在美国、台湾和瑞典等地进行“跨国、跨医院、跨机台”的训练。如果日后这个预测型 AI 发展成熟，就可以透过判读一次LDCT 所得的影像来准确预测接受筛检的民众未来 6 年罹患肺癌的风险，一方面对高风险者可以及早介入，另一方面也可以让其他民众避免不必要的医疗检查，而医疗当局也能用节省下来的经费为更多民众提供筛检。

影像资料的数量和多样性是 AI 能否早日登上肺癌防治前线的关键，杨院长强调：“资料的数量要够大，而且要跨种族、跨医院、跨机台。”他特别提到台湾的独特之处在于上述研究中美国的两个数据库都是只包含吸菸者，而长庚医院的数据库则以非吸菸者为主。有鉴于非吸菸者或轻度吸菸者的肺癌诊断率正在迅速上升，加上台湾非吸菸者的肺癌发病率也显著高于大多数国家，所以台湾这边得出的准确度也稍为优于美国。

最后杨院长寄望随着基因检测技术持续发展，加上 LDCT 公费筛检以及由 AI 辅助医师判读影像和诊断决策，可以早日落实肺癌个人化精准医疗，在患者层面能做到及早诊断、尽速介入、加强追踪并对症下药；而在民众层面则能及时找出潜在患者、免去不必要的恐惧、也让医疗资源得以更有效运用。

延伸阅读：漫谈 Multi-gene PCR 诊断之临床应用 — 奇美医院医学研究部李健逢部长专访

参考资料：
1. https://www.gender.ey.gov.tw/gecdb/Stat_Statistics_DetailData.aspx?sn=nLF9GdMD%2B%2Bv41SsobdVgKw%3D%3D&_trms=c9c5ff26bc2b0520.1699343881314
2. https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=4619
3. https://www.mohw.gov.tw/cp-5269-70268-1.html
4. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.01345