基因檢測搭配公費篩檢，改寫台灣肺癌治療格局

根據台灣衛生福利部的數據，肺癌的發生率自 2013 年起就穩佔台灣十大癌症排行榜的前三甲。如果依死亡率排序，肺癌更是連續十多年高居榜首，其對民眾健康的威脅由此可見一斑。所幸癌症基因檢測發展迅速，次世代基因定序（NGS）、全面基因體分析（CGP）等新技術持續湧現。加上衛福部自 2022 年 7 月起開辦肺癌早期偵測計畫，開創了為具有家族病史人士及重度吸菸者提供公費低劑量電腦斷層篩檢（LDCT）的先河。這些新進展都有助醫師更早找出患者，更快介入提供合適治療，從而提升療效，改善患者生活品質。

基因線上非常榮幸邀請到桃園長庚紀念醫院院長兼台灣肺癌學會理事長楊政達醫師接受專訪。訪談中楊院長不僅提到肺癌基因篩檢計畫 LC-SCRUM 的實質成果，也談及長庚醫院針對不同類型肺癌的主要診治策略、利用精準醫學提升臨床效益的臨床案例、以及對肺癌診斷和治療發展的未來展望。

強化亞太地區肺癌精準治療基因篩檢：專訪後藤功一教授（基因線上國際版）

LC-SCRUM 篩查成效顯著，寫下肺癌精準醫學里程碑

肺癌基因篩檢計畫 LC-SCRUM 由日本國立癌症研究中心後藤功一教授創立和執行，與日本超過 100 家醫院建立合作網絡，收集病人的檢體，並進行 NGS 以建立基因資料庫，協助醫師了解病人的基因突變狀況，藉以尋找適合的治療方案。楊院長以 ROS1 突變為例，這種突變相當罕見，僅占總體肺腺癌個案的 3%，雖然有可能合用的標靶藥物，可是要招募足夠患者進行臨床試驗以驗證療效，需耗費大量時間和資源。有了 LC-SCRUM，研究人員就可以從現有的病人資料庫中找出帶有此突變的患者，及早開始用藥。最終臨床試驗得以順利完成，有關藥物也得到 FDA 核准，得以上市造福病人。

楊院長表示：「LC-SCRUM 一方面可以幫肺癌病人找藥，也對新藥的臨床試驗有很大幫助。另外它有一個資料庫，將來如果發現有新的基因或新的藥物的話，就不用從頭再開始收病人，我們就從資料庫裡面找出所需的資料。」他又提到後藤教授滿有雄心，希望將計畫拓展至亞太地區甚至全世界。而長庚醫院也有參與其中，共同為肺癌患者建構亞太區人種基因體篩檢網絡，推動肺癌精準醫療。

引進多重 PCR 檢測技術，提高效益並節省成本

近年來，癌症基因檢測不斷有新突破，需求也與日俱增，多家海內外生技廠商都推出相關產品跨足這個龐大市場。而創立近 10 年的 LC-SCRUM 也因而受惠，讓更多肺癌病人找到可用的治療藥物或者參加新藥臨床試驗，覓得一線生機。

訪問中楊院長特別提到多基因檢測近年的進展。他提到，單憑現行的單點 PCR 或免疫組織化學染色法（IHC），可能會漏掉一些較罕見的基因突變，也不時會出現偽陽性的問題。透過引進 AmoyDx PLC 肺癌多基因檢測，腫瘤科醫師可以更快找到突變基因，成本比傳統方法為低，技術和設備要求也更為簡單。對於亞洲人而言，這種新產品已經足以涵蓋 EGFR、ALK 等常見突變，讓大多數肺癌患者可以獲得更經濟、快速、可靠的基因檢測服務，精準鎖定突變，及早開始治療。此外，由於只有少數以多基因檢測未能找出突變基因的個案才需要動用到成本較高的 NGS，新技術將有助節省醫療資源，嘉惠更多病人；或者以同樣的資源投入量，讓病人後續可以多做幾次檢測，從而緊貼其病情的進展。

楊院長以 EGFR 外顯子 20 插入突變（Exon 20 insertion）為例，與傳統方法相比，採用 AmoyDx PLC 多基因檢測可以將突變涵蓋率由約 50% 大幅提升至 90%以上，以較低的成本和技術設備要求已經可以實現與 NGS 檢測不相伯仲的成果，且能更快取得檢測結果。他指出，NGS 檢測每次需要病人自費約 6 萬元，而健保給付預計要到 2024 年第三季才能正式上路，PLC 肺癌多基因檢測確實能夠提供更為高效而且病人負擔得起的基因檢測。隨著長庚醫院目前採用的 AmoyDx PLC 近日通過對實驗室開發檢測（LDTs）的審核，成功獲取相關認證，楊院長相信日後這款產品的應用將有望變得更加廣泛。而建基於長庚的成功案例，他也會鼓勵其他醫院引進肺癌多基因檢測。

雖然上述的 PLC 肺癌多基因檢測仍然有其限制，例如針對外顯子 20 插入，它只能夠測出突變有否發生，而未能像 NGS 那樣同時顯示出插入點所在之處。另外，PLC 多基因檢測也未能反映基因過度表達（Overexpression）的問題。但是楊院長也強調，在兼顧醫療資源限制和病人負擔能力的前提下，能夠有幫助病人找到合適藥物治療的工具，已經是一個莫大的進步。

肺癌家族史病例漸增不容忽視，早期患者也需要精準醫療診斷

接著楊院長話鋒一轉，帶出台灣目前令人憂慮的肺癌統計數據。一方面肺癌的發生人數逐漸增加，已超越大腸癌和乳癌成為台灣發生率最高的癌症，另一方面沒有吸菸習慣、受家族遺傳影響而罹癌的族群也不容忽視。所幸民眾對癌症篩檢的意識有所提高，加上政府引進 LDCT 肺癌公費篩檢，強化針對高風險族群的早期偵測，目前肺癌病例發現時是第 0 期（原位癌）或第 1 期的占比已經超過 30%。所以楊院長相信隨著早期發現個案越來越多，肺癌致死率也有望持續下降。

然而楊院長也提到，有好些早期肺癌治療病人經治療後還是會復發，或是在早期就出現癌細胞轉移。所以針對這些仍屬於可以開刀切除腫瘤的早期患者，醫師也會在這個族群中找出一些人去給予輔助治療，或是在開刀前先用免疫藥物加上化學藥物治療，也可能是手術後再透過標靶藥物、免疫藥物、免疫加化療組合、或是化療搭配放射治療等方案去加強效果。正因如此，他表示日後不只是晚期病人才需要做基因檢測以對症下藥，就算是早期病人也要做，透過辨識基因突變，篩選出復發或轉移風險較高的患者，除手術外也施以輔助治療，藉以全面提升 5 年存活率。

誠然，如果現階段精準醫療診斷的使用範圍推廣到早期肺癌患者，涉及的成本也會飆升，變成一個「醫療無限，但經費有限」的局面。所以楊院長認為，歸根究底還是需要發展出更經濟有效的方式，從而為病人提供適切的幫助。而且長遠而言，當基因檢測應用越趨普及，做的數量足夠多，成本還是會慢慢下降，對健保體系的負擔也會隨之降低。

展望肺癌診治發展，AI 引領格局演變

長庚醫院以至台灣整體在肺癌診治領域的未來發展是此次訪問的另一重點。楊院長表示 LDCT 篩檢將會成為主軸，篩出來有異常的病人有兩個方式處理，一個是用電腦斷層導引穿刺抽吸及切片，或是以機器人內視鏡輔助直接抽取組織。比方說如果在篩檢中發現一個可疑的結節，醫師在採檢和切片獲取檢體的同時，也可以用高能量微波把結節燒掉以清除病灶，然後再藉由病理檢測和基因檢測判斷結節是否屬於惡性，藉以評估下一步的追蹤和處理方式。內視鏡技術也將在未來發揮關鍵作用。新一代內視鏡將採用全程麻醉，並由操作機器人支氣管鏡，令儀器可以進到過往難以到達的氣管末端，進一步提高肺癌的早期診斷率，甚至可以直接進行微波腫瘤消融。此外，隨著微創手術逐漸成為主流，上述的檢體採集有望可以在門診處理。

楊院長亦預期人工智慧（AI）將會扮演舉足輕重的角色。例如在做完 LDCT 肺癌篩檢之後，再搭配 AI 輔助診斷，分析影像以找出可能存在的肺部結節，如有的話又是否屬於高風險的類型。針對可以藉由電腦斷層穿刺作切片檢查的個案，AI 也可以幫助醫師找出合適的下針位置和角度。

針對 AI 輔助判讀 LDCT 影像的應用，楊院長特別引述了林口與桃園兩家長庚紀念醫院參與、於 2023 年 1 月於《臨床腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology，JCO）線上版發表的研究，當中發表一個名為 Sybil 的預測型深度學習 AI 模型。長庚醫院與美國麻省理工學院（MIT）合作，結集來自長庚醫院體系本身、美國國家肺癌篩檢試驗（National Lung Screening Trial，NLST）和麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）3 大資料庫，合共超過 27,000 人的 LDCT 影像，以深度學習訓練 AI 演算法分析影像，從而預測接受篩檢者往後 1 至 6 年內罹患肺癌的風險。他指出目前 Sybil 預測 6 年後罹患肺癌的準確度約為 80%，但是要達至能真實派上用場的水平，準確度需要提升至 99.95% 甚至 99.99%。所以模型仍然處於訓練階段，在美國、台灣和瑞典等地進行「跨國、跨醫院、跨機台」的訓練。如果日後這個預測型 AI 發展成熟，就可以透過判讀一次LDCT 所得的影像來準確預測接受篩檢的民眾未來 6 年罹患肺癌的風險，一方面對高風險者可以及早介入，另一方面也可以讓其他民眾避免不必要的醫療檢查，而醫療當局也能用節省下來的經費為更多民眾提供篩檢。

影像資料的數量和多樣性是 AI 能否早日登上肺癌防治前線的關鍵，楊院長強調：「資料的數量要夠大，而且要跨種族、跨醫院、跨機台。」他特別提到台灣的獨特之處在於上述研究中美國的兩個資料庫都是只包含吸菸者，而長庚醫院的資料庫則以非吸菸者為主。有鑒於非吸菸者或輕度吸菸者的肺癌診斷率正在迅速上升，加上台灣非吸菸者的肺癌發病率也顯著高於大多數國家，所以台灣這邊得出的準確度也稍為優於美國。

最後楊院長寄望隨著基因檢測技術持續發展，加上 LDCT 公費篩檢以及由 AI 輔助醫師判讀影像和診斷決策，可以早日落實肺癌個人化精準醫療，在患者層面能做到及早診斷、儘速介入、加強追蹤並對症下藥；而在民眾層面則能及時找出潛在患者、免去不必要的恐懼、也讓醫療資源得以更有效運用。

延伸閱讀：漫談 Multi-gene PCR 診斷之臨床應用 — 奇美醫院醫學研究部李健逢部長專訪

參考資料：
1. https://www.gender.ey.gov.tw/gecdb/Stat_Statistics_DetailData.aspx?sn=nLF9GdMD%2B%2Bv41SsobdVgKw%3D%3D&_trms=c9c5ff26bc2b0520.1699343881314
2. https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=4619
3. https://www.mohw.gov.tw/cp-5269-70268-1.html
4. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.01345