強化亞太地區肺癌精準治療基因篩檢：專訪後藤功一教授

肺癌是全球最常見的癌症，2020 年就有 220 萬人被診斷出肺癌。因此日本在 2013 年啟動了癌症中心基因篩檢計畫（LC-SCRUM-Asia），目標是為亞太地區的肺癌患者提供精準治療藥物，同時擴增臨床試驗以得到足夠的數據發展藥物。LC-SCRUM-Asia 是一個產業界和學術跨領域的合作項目，主要研究肺癌中的基因組突變。一直到 2023 年 2 月，已經有超過 18,000 名肺癌患者參與此計劃，其中包括 200 家日本醫院和其他亞洲國家的研究地點。

基因線上團隊很榮幸邀請到 LC-SCRUM 計畫的創始人後藤功一教授接受訪談。後藤教授目前在日本國立癌症研究中心東病院胸腔腫瘤科擔任主任，專長領域是肺癌的罕見基因突變和肺癌基因組篩檢。訪談中，他介紹了 LC-SCRUM 計畫的起源、發展和臨床重要性，也有提到這個大規模基因組篩檢計畫對亞洲國家的肺癌患者和醫生可能產生的影響。

液體活檢可以協助檢測癌症復發（基因線上國際版）

非小細胞肺癌的致癌基因及其重要性

肺癌主要分為兩大類型：小細胞肺癌（Small-Cell Lung Cancer，SCLC，約佔 15%）和非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC，約佔 85%）。近年來，非小細胞肺癌中發現了越來越多的致癌基因，如 EGFR、ALK、KRAS、RET、HER2、BRAF 和 ROS1。這些基因突變不僅與肺癌的發展有關，更是治療方法和治療效果的決定因素。

除了在非小細胞肺癌中較為常見的 EGFR 和 KRAS 突變外，其他致癌基因突變只占一小部分。後藤教授提到：「患有其中一種或多種罕見突變的患者，僅佔非小細胞肺癌總病例數的 15-20%。」有鑒於此，他強調了辨別患有罕見致癌基因突變的患者，對於實現精準治療，也就是開發新型標靶療法的重要性。

LC-SCRUM 計畫的起源及其主要成就

後藤教授在訪談中提到，2012 年《自然醫學》（Nature Medicine）期刊上曾發表了一篇關於 RET 基因重組的研究，該突變在肺腺癌（非小細胞肺癌的一個亞型）中佔 1-2%。這種突變非常罕見，因此找到足夠的患者進行臨床試驗非常困難，更別說收集具有科學意義的數據以發展針對這種基因組突變的藥物。

2013 年，後藤教授在日本啟動了一個大規模的肺癌基因檢測（LC-SCRUM），與日本多家醫院和研究機構合作，目的為尋找患有罕見致癌基因的非小細胞肺癌患者，藉此收集足夠的患者進行候選藥物的臨床試驗。

後藤教授舉 Vandetanib（佳瑞莎膜衣錠）為例，Vandetanib 主要用於治療無法進行手術切除的局部侵犯或轉移性甲狀腺髓質癌。這個藥物一直無法獲得治療肺癌的批准，但因為 RET 酪氨酸激酶（RET-tyrosine kinase）抑制是治療患有 RET 基因重組的非小細胞肺癌患者的標靶之一，因此他也會被使用在治療上。

2017 年 1 月，《柳葉刀呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine）期刊發表了一項開放式臨床試驗 LURET 的二期研究，此研究主要是為了評估 Vandetanib 治療晚期 RET 重組非小細胞肺癌患者的療效和安全性。藉由 LC-SCRUM-Asia 的幫助，研究團隊得以從 200 個參與機構中篩選出 RET 陽性患者進行臨床試驗。結果顯示 Vandetanib 對晚期 RET 重組非小細胞癌症患者具有抗腫瘤活性和安全性。換句話說，RET 重組可能是一種適合非小細胞肺癌標靶治療的新分子亞群。

後藤教授指出，另一個由 LC-SCRUM-Asia 成功篩選，與非小細胞肺癌相關的標靶基因突變是 ROS1 融合（ROS1 fusion）。透過全國性基因篩檢系統，研究人員得以找出足夠數量帶有 ROS1 融合的患者，從而進行二期臨床試驗，評估 Crizotinib（克里唑替尼）在治療非小細胞肺癌的效果和安全性。2018 年 3 月在《臨床腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology）發表的研究顯示，在東亞地區帶有 ROS1 融合的晚期非小細胞癌症患者中，Crizotinib 呈現具臨床意義的治療效益和持久的反應。

罕見致癌基因造成的非小細胞肺癌患者隨著 LC-SCRUM 計畫的進展，可以參與適當的臨床試驗，針對罕見致癌基因的分子標靶藥物也能有所發展。有了足夠的患者，讓這些藥物擁有必要的臨床數據申請核准。在過去幾年中，針對不同罕見致癌基因的標靶藥物已獲得日本藥品及醫療器械管理局（Pharmaceutical and Medical Devices Agency，PMDA）的核准。

標靶藥物	關鍵致癌基因	PMDA 核准
Crizotinib	ROS1	2017/5
Dabrafenib/Trametinib	BRAF	2018/3
Entrectinib	NTRK	2019/6
Entrectinib	ROS1	2020/2
Tepotinib	MET	2020/3
Capmatinib	MET	2020/6
Selpercatinib	RET	2021/9
Sotorasib	KRAS	2022/6

透過 Amoy PLC PCR Panel推動 LC-SCRUM 的進展

計畫開始的前兩年，LC-SCRUM-Asia 採用傳統 PCR 分析，一次專注於一個目標基因（例如 RET、ALK 和 ROS1）。到了 2015 年，引入一種稱為重點型癌症標靶藥物基因檢測（Oncomine Focus Assay）的次世代定序（Next Generation Sequencing，NGS），可在單一檢測中辨別多個致癌基因。直到 2019 年開始，採用Amoy Diagnostics開發的 Pan Lung CancerPCR Panel (Amoy PLC)，檢測肺癌中 11個致癌基因，可以快速有效地利用標靶治療使患者受益。

根據後藤教授的說法，Amoy PLC 最大的優點是可以顯著縮短檢測時間，從 14 天縮短到大約 3 天。在過去僅使用單一 PCR 檢測或 NGS 的情況下，患者通常需要等待兩周或更長的時間，才能得知檢測結果並使用標靶治療。有了 Amoy PLC 之後，臨床醫師能夠更快地辨別基因突變，並在一線治療中使用標靶藥物。PLC成為晚期肺癌個案中重要的基因突變檢測工具，幫助臨床盡快做出治療決策。

Amoy PLC 雖然在肺癌精準醫療中做出了重要貢獻，後藤教授指出 NGS 技術和 Amoy PLC 實際在肺癌基因組篩檢中扮演不同的角色。透過 NGS，實驗室可以一次篩檢數十到數百個已知的基因組突變，使他們能夠更了解患者的突變組合，並探索使用不同藥物來針對個別突變的效果。不過從臨床角度來看，目前僅有 9 個標靶致癌基因具有相應的標靶藥物，即使使用 NGS 可以篩檢數百個基因，大多數結果對於治療來說都是浪費的。即使可能存在針對其他罕見突變的藥物，患者數量不足也無法說服製藥公司進行投資或贊助臨床試驗。

近年來，Amoy PLC 已獲得了許多日本厚生勞動省的批准，被用作針對非小細胞肺癌中特定致癌基因突變的輔助診斷工具。例如，Tepotinib 用於 MET 外顯子 14 跳躍突變，Selpercatinib 用於 RET 融合基因，以及 Sotorasib 用於KRAS G12C 突變。

擴大 LC-SCRUM 規模為肺癌精準醫療提供普及性

在 2018 年 11 月，日本國立癌症中心與台灣長庚紀念醫院合作，將 LC-SCRUM 的肺癌基因檢測發展到日本以外的地區，將該計畫升級為一個國際基因檢測平台。從 2022 年開始，LC-SCRUM-Asia 已擴展到泰國和馬來西亞等東南亞國家，使國際臨床試驗能夠在東南亞國家進行。在政府機構或製藥公司的贊助下，患者不再需要為這些基因檢測測試支付費用。

隨著 LC-SCRUM-Asia 發展版圖逐漸擴大，截至今年年初已有超過 18,000 名肺癌患者進行了基因檢測。在訪談尾聲，後藤教授也提到了他對 LC-SCRUM-Asia 未來的展望，這個在日本和亞洲推動肺癌精準醫療發展的計畫，希望可以「為患者找到適合的藥物」，延長患者的存活時間並改善他們的生活品質。

在醫療保險方面，肺癌基因檢測已包含在日本醫療保險中，包括單一基因檢測和一些 NGS 檢測。Amoy PLC也在2021年納入了醫療保險範圍，成為多種抗癌藥物的輔助診斷。相較之下，台灣和東南亞地區在發展支持性醫療保險方案方面還有待加強。後藤教授期望日本的成功經驗能為亞太地區其他國家樹立良好的榜樣，加速健康保險的支持，使精準醫療能幫助到更多患者。

作者：Richard Chau
編譯：Sinead Huang
原文：Strengthening Genetic Screening Platform in APAC for Lung Cancer Precision Medicine: An Interview with Dr. Koichi Goto

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參考資料：
1. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9089
2. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(16)30322-8/fulltext
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596029/
4. https://ascopubs.org/doi/10.1200/PO.19.00291#_i3
5. https://www.premia-inc.com/post/amoydx-and-premia-announce-the-commercial-launch-of-the-amoydx-pan-lung-cancer-pcr-panel-in-japan