禮來阿茲海默氏症 Solanezumab 三期試驗失敗,主要與次要終點皆未達標

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禮來公司(Lilly)近日宣布 Solanezumab 試驗,未達成主要與次要試驗終點指標,結果顯示 Solanezumab 無法清除已累積的 β 類澱粉蛋白質,不能減緩初期阿茲海默氏症造成的認知退化。

超過 1000 名無臨床症狀之初期患者參與試驗

禮來的第三期 A4 試驗共有 1150 名 65-85 歲受試者參與, A4 試驗是同種類抗體藥物中,首次以 “第二防線” 手段,延緩阿茲罕默氏症進程為試驗目標。

受試者需檢測核磁共振影像,確認腦部有  β  類澱粉蛋白質斑塊,並且三種認知與記憶量表測驗 (Mini-Mental State Examination, MMSE 、 global Clinical Dementia Rating, CDR 與 Logical Memory II score) 皆須正常,代表患者身體雖有病理特徵,但是認知功能無臨床症狀,屬於初期阿茲罕默氏症, A4 目標測試 Solanezumab 是否能藉由清除可溶性的斑塊,減少斑塊累積造成的腦損傷,藉以減緩記憶與認知退化。

病理與認知檢查證明 Solanezumab 無法延緩退化

受試者每 4 週注射一次 400-1600 毫克抗體或安慰劑,注射與觀察期為 240 週,結果顯示主要評估指標為臨床前阿茲罕默氏症認知總表(Preclinical Alzheimer Cognitive Composite, PACC) 試驗前後變化,安慰劑相比 Solanezumab 沒有顯著差異,平均變化分數為 -1.4 vs. -1.69 (p=0.26) 。 PACC測驗包括事件記憶 (episodic memory) 、時限內執行功能  (timed executive function) 與整體認知 (global cognition) 。

次要評估指標結果也與前者類似,兩組間緩解效果並無差異。影像檢查結果方面,澱粉斑塊在兩組中均隨時間累積。安全性觀察方面,與先前 Solanezumab 試驗一致,與澱粉斑塊相關的影像異常,伴隨出血症狀 (ARIA-E) 的情形並不常見,並且兩組間發生機率類似。

消滅可溶性斑塊無法阻止病程,研究或將全力朝向清除累積澱粉蛋白質

Solanezumab 僅與可溶性斑塊結合,此項臨床研究研究證明,清除可溶性斑塊無法阻止致病性蛋白質累積與病況惡化,禮來在阿茲罕默氏症藥物的臨床研究上有 Donanemab(LY3002813) 和 Remternetug (LY3372993 ) ,兩者皆為靶向並清除累積於腦部的 β 類澱粉蛋白質。

參考資料:
1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-provides-update-a4-study-solanezumab-preclinical
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357
3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S003537872200738X

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