近年来，不少免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）成功治疗黑色素瘤、肺癌等癌症，但仍有 60％ ~ 70％ 的肿瘤对单药免疫检查点抑制剂没有反应，而且那些原本有效治疗癌症的药物随着时间的推移而产生抗药性。然而，许多文献指出，当 RNA 编辑酶 ADAR1*（adenosine deaminase acting on RNA）过度活化时，会促使 RNA 错误剪切增多，进而促进癌症进展和产生抗药性。
近日，布洛德研究所（Broad Institute）Nicholas Haining 教授的研究团队发现，当他们剔除黑色素瘤的 ADAR1 时，提升抗肿瘤免疫力和对 PD-1 检查点抑制剂的反应，克服了肿瘤细胞所产生的抗药性，该研究刊登于《Nature》。
该研究团队指出，他们先前透过 CRISPR 分析 2368 个黑色素肿瘤中的基因表现，ADAR1 标靶单导引 RNA（single-guide RNAs, sgRNA）显著地从免疫活性小鼠的肿瘤中消失。因此，他们为了测试 ADAR1 的缺失是否使肿瘤对提升抗肿瘤免疫灵敏度，产生缺乏 ADAR1 的小鼠 B16 肿瘤细胞，并且在活体外和活体内比较它们与对照 B16 肿瘤细胞的生长。结果显示，缺乏ADAR1 p150或ADAR1 p110/p150 的 B16 肿瘤细胞在活体外与对照肿瘤细胞皆等效生长，显示 ADAR1 不是肿瘤细胞生长所必需的。接着，他们发现，ADAR1 缺失的 B16 肿瘤小鼠对抗 PD-1 抗体治疗显著敏感。此外，他们也在其它三个可移植肿瘤模型中以及在Adar1-缺失肿瘤细胞株中发现了类似的结果。
为了产生免疫检查点抗药性的小鼠模型，他们剔除 B16 肿瘤细胞的B2m，并且证实消除 CD8 + T细胞对肿瘤细胞的辨识能力，并使它们在活体内对免疫检查点抑制剂产生抗药性。接着，他们产生了 ADAR1 和 B2m 同时缺失与只有 B2m缺失的肿瘤细胞株，并且分析它们对颗粒细胞-巨噬细胞群落刺激生长因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）分泌全细胞肿瘤细胞疫苗（GM-CSF secreting whole tumour cell vaccine, GVAX）和 PD-1 阻断的活体内灵敏度。结果显示，ADAR1的缺失恢复上述免疫疗法的灵敏度，并且消除许多的 B2M 缺失的肿瘤性肿瘤。其他抗性突变，如 H2-K1、Nlrc5 和 Jak2 也发现了类似的结果。
他们也进一步发现 ADAR1 的缺失会增加肿瘤发炎，也会透过 MDA5 和 PKR 增加肿瘤对干扰素（interferon, IFN）的灵敏度，以及增加放射治疗的灵敏度。
总结以上，ADAR1 的缺失除了消除肿瘤细胞对免疫检查点的抗药性，也能增加干扰素的疗效。因此，若能在 IFN 敏感性肿瘤中能引发足够的发炎，则能克服抗原呈现的丧失或缺乏，即可消除抗药性。此外，即使在没有肿瘤特异性内源性 CD8 + T 细胞反应的情况下，该研究也提供有效免疫疗法的策略。
*ADAR1 能将 RNA 腺苷去除胺基（-NH3）。它也能以不依赖 RNA 结合的方式和核糖核酸内切酶 Dicer 直接作用，进而增加 miRNA 的加工、RNA 诱导缄默化复合体（RNA-induced silencing complex, RISC）装载 miRNA，然后标靶 RNAs 而使其缄默化。
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参考资料：
1. Front Immunol. 2018;9:1739. doi: 10.3389/fimmu.2018.01739.
2. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0768-9
3. https://www.microbiologiaitalia.it/2018/12/20/adar1-autoimmunita-e-virus/
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