α 甘露糖储积症患者福音，美国 FDA 通过 Lamzede 作为酵素取代疗法

Chiesi Farmaceutici 近日宣布 Lamzede® (velmanase alfa-tycv) 已由美国 FDA 核准，用于治疗成人与儿童的罕见疾病 α 甘露糖储积症 (Alpha-Mannosidosis, AM) 。

溶酶体中酵素活性与疾病严重程度相关

α 甘露糖储积症 AM 属于一种溶酶体储积症 (Lysosomal storage disease, LSD) ，LSD 包含超过 70 种罕见遗传疾病，共同特点是由于溶酶体缺乏特定酵素，导致溶酶体失去正常功能，以 AM 为例，患者的 α 甘露糖酶 α-mannosidase 缺失，酵素活性仅剩正常人的 5-15 %，无法代谢的α 甘露糖累积于溶酶体内，影响突触释放功能、胞泌与自嗜作用等。

AM 依照临床症状分成三个等级，第一级为进展缓慢的轻症，骨骼发育正常，10 岁后才可能由临床诊断确认；大多数患者属于第二级中度，10 岁之前可确诊，除了骨骼异常外，病情进展到 20-30 岁左右会出现共济失调症；第三级为重度，可以被立即诊断，骨骼构造异常且病情进展迅速，患者早年即可能因中枢神经或肌肉病变导致死亡。

极罕见疾病因检测限制患者人数可能被低估

全世界 AM 盛行率约为 1/ 50-100 万人，曾有研究发现 AM 患者被诊断为黏多糖症 (mucopolysaccharidosis, MPS) 人数高于过往认知，因此盛行率可能被低估。

AM 患者在外观与病征上与 MPS 患者类似，但是酵素活性与外显子定序检测结果完全不同， AM 突变为接近 19 号染色体着丝点的 MAN2B1 基因，共有 24 个外显子，目前 Amamutdb.no 数据库数据可协助诊断 AM ，其中已蒐集包含由 191 个AM 病人中取得的 155 个基因变体，然而目前仍无法找到变体与病征表型的关联。

重组人类 α 甘露糖酶 5 年前已由欧盟核准使用

早期治疗 AM 的方法仅有骨髓移植，直到 2018 年由 EMA (European Medicines Agency) 核准重组人类 α 甘露糖酶 Lamzede ® ，作为长期 AM 酵素取代疗法，适用族群为 6 岁以上儿童与成人患者。

综合一至三期临床试验数据，共有 19 名儿童与 14 名成人患者参与，治疗效果与患者基因型无关，药物耐受性良好，给药 12 个月后， 10 名受试者中 2 名出现 α 甘露糖酶抗体。长达 36-48 个月追踪发现，患者血清中多糖类显著减少 57.6 ± 30.5 % ，除了患者的生物标记物改善，在运动能力方面也有显著进步，部分患者可以在治疗后可不需要协助行走。

虽然重组 α 甘露糖酶无法通过血脑屏障，仅能靠血液循环间接减少多糖类对神经细胞影响，限制改善认知功能的疗效，然而已可减缓成人病程进展，并在儿科中显著提高患者活动能力。

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参考资料：
1. https://chiesirarediseases.com/media/chiesi-global-rare-diseases-announces-fda-approval-of-lamzede

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5983820/

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32331969/

4. https://apex.jupiter.no/apex/f?p=101:1

5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1396/

6. https://www.alphamannosidosis.com/en/for-healthcare-professionals/symptoms-diagnosis/