α 甘露糖儲積症患者福音，美國 FDA 通過 Lamzede 作為酵素取代療法

Chiesi Farmaceutici 近日宣布 Lamzede® (velmanase alfa-tycv) 已由美國 FDA 核准，用於治療成人與兒童的罕見疾病 α 甘露糖儲積症 (Alpha-Mannosidosis, AM) 。

溶酶體中酵素活性與疾病嚴重程度相關

α 甘露糖儲積症 AM 屬於一種溶酶體儲積症 (Lysosomal storage disease, LSD) ，LSD 包含超過 70 種罕見遺傳疾病，共同特點是由於溶酶體缺乏特定酵素，導致溶酶體失去正常功能，以 AM 為例，患者的 α 甘露糖酶 α-mannosidase 缺失，酵素活性僅剩正常人的 5-15 %，無法代謝的α 甘露糖累積於溶酶體內，影響突觸釋放功能、胞泌與自嗜作用等。

AM 依照臨床症狀分成三個等級，第一級為進展緩慢的輕症，骨骼發育正常，10 歲後才可能由臨床診斷確認；大多數患者屬於第二級中度，10 歲之前可確診，除了骨骼異常外，病情進展到 20-30 歲左右會出現共濟失調症；第三級為重度，可以被立即診斷，骨骼構造異常且病情進展迅速，患者早年即可能因中樞神經或肌肉病變導致死亡。

極罕見疾病因檢測限制患者人數可能被低估

全世界 AM 盛行率約為 1/ 50-100 萬人，曾有研究發現 AM 患者被診斷為黏多醣症 (mucopolysaccharidosis, MPS) 人數高於過往認知，因此盛行率可能被低估。

AM 患者在外觀與病徵上與 MPS 患者類似，但是酵素活性與外顯子定序檢測結果完全不同， AM 突變為接近 19 號染色體著絲點的 MAN2B1 基因，共有 24 個外顯子，目前 Amamutdb.no 資料庫數據可協助診斷 AM ，其中已蒐集包含由 191 個AM 病人中取得的 155 個基因變體，然而目前仍無法找到變體與病徵表型的關聯。

重組人類 α 甘露糖酶 5 年前已由歐盟核准使用

早期治療 AM 的方法僅有骨髓移植，直到 2018 年由 EMA (European Medicines Agency) 核准重組人類 α 甘露糖酶 Lamzede ® ，作為長期 AM 酵素取代療法，適用族群為 6 歲以上兒童與成人患者。

綜合一至三期臨床試驗數據，共有 19 名兒童與 14 名成人患者參與，治療效果與患者基因型無關，藥物耐受性良好，給藥 12 個月後， 10 名受試者中 2 名出現 α 甘露糖酶抗體。長達 36-48 個月追蹤發現，患者血清中多醣類顯著減少 57.6 ± 30.5 % ，除了患者的生物標記物改善，在運動能力方面也有顯著進步，部分患者可以在治療後可不需要協助行走。

雖然重組 α 甘露糖酶無法通過血腦屏障，僅能靠血液循環間接減少多醣類對神經細胞影響，限制改善認知功能的療效，然而已可減緩成人病程進展，並在兒科中顯著提高患者活動能力。

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參考資料：
1. https://chiesirarediseases.com/media/chiesi-global-rare-diseases-announces-fda-approval-of-lamzede

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5983820/

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32331969/

4. https://apex.jupiter.no/apex/f?p=101:1

5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1396/

6. https://www.alphamannosidosis.com/en/for-healthcare-professionals/symptoms-diagnosis/