印度 Lupin 制药公司下架糖尿病药物！数家药厂生产Metformin 有致癌疑虑

NDMA 被归类为 2A 等级致癌物，常见于烧烤或烟燻肉类，如今在印度仿制药厂 Lupin 的 metformin 降血糖药中发现 NDMA 的踪影，不仅动摇美国 FDA 把关药物的可信度，也对血糖药物与国际制药产业的未来划下一个问号。

糖尿病药物 metformin 因含有高浓度致癌物—— NDMA，而长期受 FDA 密切监督。NDMA 已经造成全球性的药物召回与预防性下架，包含心灼热用药善胃得 (Zantac) 以及一类常用的降血压药 (sartan drugs)。目前印度制药商 Lupin 也在认证过 FDA 的检测后计画扩大下架并召回自己的 metformin。

6 家药厂自愿回收已贩售的 metformin 产品

FDA 数月前表示在许多 metformin 抽样中发现少量的 NDMA，虽然当时才刚发生非专利且含有 NDMA 的药品：Zantac 与 sartan 风暴，FDA 也表示不建议立即撤回药物，如今态度 180 度急转。

今年 3 月，独立检测实验室 Vaisure 对 FDA 先前的发现提出异议，称其早在 42％的检查批次中发现高量的 NDMA。在公民请愿书中，Valisure 要求立即召回他们已识别出的污染产品，并主张情况很可能因为 COVID-19 疫情对供应链造成严重破坏变得更糟。

5 月底，FDA 在推动制酸剂 (Zantac) 以及降血压药 (Sartan) 回收后，本着对NDMA 的隐忧要求制造商下架所生产的缓释型metformin产品。FDA 表示会与制药公司一同讨论这项召回提议是否会造成美国供药短缺。这次召回并不影响即效性metformin 配方，FDA 也强调还有其市占率较高的缓效型 metformin 制造商，身为市场主要供应商因此产品不会被召回。

7 月 6 日 FDA 表示，位在维吉尼亚州的 Granules 制药也将下架自家缓释 metformin。Granules 表示 12 个测试批次中只有一批含有过高浓度的 NDMA，但他们预防性地回收了全部 12 批测试种类。FDA 监督并建议 5 家制药厂商实施“自愿召回缓释型 meformin”，包括 Apotex，Actavis，Lupin，Amneal 和Marksans，Amneal 与 Apotex 已宣布自愿召回缓释型 metformin。

Lupin 制药在 7 月 7 日表示发现 metformin 含有浓度过高的 NDMA 并撤下该药物。这次的召回批次主要为去年 11 月初到今年 5 月底贩售的药物，60、90 及 100 粒包装以及 500 以及 1000 mg 两种剂量的缓释锭。直至目前，Lupin 表示并未收到任何严重副作用的通报，也于 7 月初回收单一 500 mg 剂量之药物。

FDA 未第一时间察觉产品包含 NDMA 并采取相关措施

Valisure 称其测试了 22 家公司的 38 批 metformin 并发现 11 家公司的 16 批metformin 的 NDMA 超过了 FDA 规范的每日安全摄入量 96 ng，实验室甚至发现了几批的含量是每日可接受摄入量限制的 10 倍。它也发现“不同批测试品有明显的差异，即便是同一家公司旗下的产品亦如是。”，因此在请愿书中说，这强调了需要对某些药物进行分批且更深入测试。 Valisure 表示已要求另一个检测实验室“Emery Pharma”检查 Valisure 的发现，而 Emery 也得出相同的结论。

COVID-19 疫情下海外制药商品质管理的挑战

“这个事件无庸置疑显现了现存制药品质的问题，甚至因为 COVID-19 疫情而更加恶化。疫情使中国药物制造业脱轨，然而大部份美国药物皆源自于中国。” Valisure 的执行长 David Light 在邮件中表示。“许多现存的药物安全与品质问题，例如目前 metformin 里的，很有可能源自海外制造业的取巧。为了抢著冲产值并弥补延期交货，接下来很可能会有更多类似的取巧情况。”

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参考资料：

1. https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/lupin-pharmaceuticals-inc-issues-voluntarily-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended

2. https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/granules-pharmaceuticals-inc-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended

3. https://www.valisure.com/blog/valisure-news/valisure-detects-high-levels-of-ndma-in-metformin/

4. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-metformin