今（20）日，在國家生技研究園區（NBRP）舉行的特別研討會上，莫德納基因體（Moderna Genomics）總經理黃翊群 Eric Huang 博士，以「超越傳染病疫苗：將 mRNA 作為一種新型的治療方式（Beyond Infectious Disease Vaccines, mRNA as a Therapeutic Modality）」進行演講。
Moderna 推出 mRNA 平台孵化器網絡以促進澳洲 mRNA 研究（基因線上國際版）演講開頭，Eric 提出 mRNA 醫療四大優勢：包括有潛力滿足現今未被滿足的醫療需求、提升研發效率、快速發展與增加資本效率。不僅凸顯 mRNA 治療的經濟與科學潛力，也強調其具有快速應對全球健康危機的機動性。mRNA 平台結合 mRNA 科學、藥物傳遞技術與生產製造過程，整合平台使得從概念發想到藥物開發並完成製造的過程得以加速。
他提到 mRNA 技術在 3 種不同應用範疇中展現潛力。首先是在傳染病疫苗領域的 COVID、呼吸道融合病毒（RSV）和流感疫苗，表明 mRNA 技術能夠有效地開發預防性疫苗。其次，在癌症治療方面，已在黑色素瘤輔助治療中證明療效。最後，對於罕見疾病，mRNA 技術也顯示出在細胞內療法上的應用潛力，包括對苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症和糖原貯積病 1a 型的治療（詳見下文）。
呼吸道疾病疫苗的創新發展：從單一病毒疫苗到組合性疫苗的轉變
在呼吸道系統疾病疫苗方面，Eric 指出，為滿足區域性市場需求，COVID-19 疫苗持續不斷更新，包括次世代疫苗 mRNA-1283，以及雙價疫苗 Bivalents 214/222 和 Spikevax mRNA-1273/1273.15。在流感方面，莫德納迅速引進新變異株以應對快速變動，包括新型神經氨酸酶抑制劑 NAI-1002/30，以及四價與五價疫苗。在 RSV 方面，則針對包括嬰兒和兒童的 mRNA-1345。
對於呼吸道疫苗的開發典範轉移，Eric 提出「組合性疫苗（Combination Vaccines）」的概念，涵蓋從第一代單一病毒疫苗提供風險最高的人群，針對季節性呼吸道病毒的保護。到第二代單一病毒疫苗的強化，具有更佳的效力、改良耐受性、產品儲存等。而在組合性疫苗方面，不僅具有不亞於單一病毒疫苗的效果，還提高病人便利性，同時也對支付者或醫療系統具有額外的價值。旨在透過開發新一代疫苗和組合疫苗來應對市場缺口，提供更廣泛的保護，同時提高效力與使用便利性。
癌症治療的創新進展：個體化新抗原治療與組合免疫策略的臨床應用
在癌症治療的 3 個關鍵領域中，Eric 說明，在新型蛋白質中，使用雙特異抗體作為 T 細胞吸附劑（T-cell Engagers）提升標靶癌細胞的專一性，改善癌症治療精準度與療效。在癌症疫苗領域，則著重於抗原提呈細胞（APC）、人為加工 T 細胞與癌細胞的相互作用，特別是用於增強 CAR-T 細胞療法的疫苗，旨在提高 CAR-T 細胞對癌細胞的識別與攻擊能力。最後，在骨髓細胞治療方面，於骨髓細胞中表達嵌合抗原受體（CAR），形成 in vivo CAR-M 的新型療法，可以改善骨髓細胞對癌症的治療反應。
Eric 提出，在癌症治療開發方面的 3 大共同特點，包括：能夠引發特定的 T 細胞免疫反應、在藥物傳遞機制具有足夠的安全數據支持、與傳統治療相比需具有低程度（Low-graded）、自限性（Self-limited）的安全性指標，他強調開發腫瘤學療法時特定免疫反應的重要性，同時也突顯莫德納的治療策略相對於傳統治療的安全性優勢。
目前正在進行的腫瘤學治療計劃，Eric 說道，包括個體化新生抗原治療（Individualized Neoantigen Therapy，INT）（mRNA-4157），這是針對輔助黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）的三期試驗，並將額外適應症也納入考量。此外，正在進行一期試驗的疫苗，包含三重組合（mRNA-2752）與檢查點疫苗（mRNA-4359）。
Eric 舉例一項原位導管癌（DCIS）的研究，採用了含有 OX40L、IL-23 和 IL-36γ 的三重藥物組合（mRNA-2752）。該研究的步驟包括初步進行核心活組織切片來確定 DCIS 的診斷，並在治療前進行磁振造影（MRI）。研究參與者根據隊列分成不同的治療組，其中一組僅進行手術前的 MRI 和外科手術切除，而另一組則接受 Pembrolizumab 免疫治療和 mRNA-2752，每三週一次，共計 2 至 4 劑。此研究旨在透過組織切片進行免疫學檢測，以幫助理解這種免疫治療對 DCIS 的影響，目的是激發身體對癌症的自身免疫反應。
Eric 指出，INT 搭配檢查點抑制劑可滿足目前未被滿足的醫療需求，抗 PD-L1/PD-1 治療在不同類型的腫瘤中的反應率通常介於 10% 到 30% 之間。INT 的目標是訓練免疫反應以識別患者獨特的變異特徵，顯示個體化治療在癌症治療中的潛力，特別是在結合檢查點抑制劑來增強療效的時候。
Eric 首先舉黑色素瘤例，目前正在試驗的 mRNA-4157（V940），旨在針對每位病人獨特的腫瘤變異圖譜，編碼多達 34 種新生抗原。首先從病人的腫瘤和正常組織樣本，利用次世代測序（NGS）對病人的腫瘤和正常 DNA 進行測序找出新生抗原，並對病人腫瘤的 RNA 進行測序和 HLA 分型。此外，通過新生抗原選擇演算法與自動化癌症疫苗設計，對變異、多肽、HLA 類型和新生抗原特徵進行註釋。最後，根據這些資訊設計針對每位病人的 mRNA 序列，製造個別化的疫苗，並將其用於病人的疫苗治療。
研究人員探討 mRNA-4157（V940）與 pembrolizumab 組合治療相較於僅使用 pembrolizumab 治療在降低復發或死亡風險方面的效果。試驗結果顯示，組合療法能顯著降低復發或死亡的風險，具體表現在 12 個月和 18 個月無復發生存期（RFS）數據上。mRNA-4157 加 pembrolizumab 組的 12 個月 RFS 為 83.4%，而單獨 pembrolizumab 組為 77.1%；18 個月 RFS 則分別為 78.6% 和 62.2%。此外，這一組合治療在遠處轉移或死亡的風險上也表現出顯著降低，其中 mRNA-4157 加 pembrolizumab 組的 18 個月無遠處轉移生存率（DMFS）為 91.8%，相較於僅用 pembrolizumab 組的 76.8%。這些數據強調了 mRNA-4157 和 pembrolizumab 組合免疫治療策略在提高無復發生存期和減少遠處轉移或死亡風險方面的顯著性和潛在效益。
而在一項針對 NSCLC 病人進行的 INT 研究中，觀察到治療後 CD8 T 細胞對特定新生抗原的反應顯著增加。根據研究結果顯示，在 18 種主要組織相容性復合體（MHC）目標新生抗原中，有 10 種出現了超過 3 倍的新生抗原特異性 CD8 T 細胞增加，其中被疫苗活化 CD8 T 細胞主要皆為那些與特定新生抗原結合較為緊密的（小於 500 奈米）。
研究數據顯示，與黑色素瘤相比，NSCLC 中新生抗原的呈現可能在臨床上產生優於單獨檢查點封鎖的結果。在使用 mRNA-4157 單藥治療的早期階段 NSCLC 患者中，觀察到對選定新生抗原的 T 細胞反應，且所有 11 名患者在第一階段研究期間未出現復發。
這些發現凸顯 mRNA-4157 在 NSCLC 輔助治療中的潛在效用，尤其在提升 T 細胞反應和可能改善患者長期存活率方面的潛力。因此，預計將進行更深入的三期試驗，以進一步探究 mRNA-4157 在 NSCLC 治療上的應用效果。
罕見疾病治療的創新進展：脂質奈米粒子應用與臨床試驗策略
在罕見疾病治療開發方面，Eric 說明開發策略的 3 個共通特點，包括：將脂質奈米粒子（LNPs）與特定指標相配對，尤其是在肝臟和肺部的治療應用；採用常見的 LNP 數據；以及採用類似的試驗設計元素。這反映 2 項重點，首先是載體系統的設計能優化目標組織藥物傳遞效果，此外是使用共通的平台以提高研究效率與一致性。
Eric 透漏在未來 5 年內，預計推出多達 4 種罕見疾病產品，包含：丙酸血症（Propionic Acidemia, PA）、苯酮尿症（Phenylketonuria, PKU）、甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia, MMA）與糖原儲存病（Glycogen Storage Disease, GSD1a）。
其中，Eric 特別說明兩大疾病的成因與臨床試驗現況。針對 PA 的 mRNA 治療（mRNA-3927），是一種編碼細胞內酶的治療方法。 PA 是由 PCCA 和 PCCB 基因的變異所導致，這些基因負責提供製造丙酮酸輔酶 A 羧化酶（PCC）兩個亞基的訊息。當 PCCA 或 PCCB 基因發生變化時，會影響 PCC 酶的正常功能，阻止丙酮酸輔酶 A 的正常分解過程。因此，丙酮酸輔酶 A 和其他有害化合物在體內累積，引起急性代謝失償事件，對大腦和其他器官造成損害，從而導致與 PA 相關的嚴重健康問題。
目前該試驗已累積超過 19.1 病人年的治療時長。至目前為止，在安全性方面，該療法通常耐受性良好，並沒有達到協議中所定義的劑量限制性毒性標準。在臨床終點的早期結果方面，與治療前相比，觀察到年化嚴重憂鬱發作頻率（Annualized MDE Frequency）和與 PA 相關的住院次數的減少。在開放標籤延伸研究方面，大多數患者選擇繼續參與，以進一步評估療效和安全性。下一步將繼續招募研究對象，同時找出最適劑量，並與全球監管機構合作，以取得更多的註冊資格。
在甲基丙二酸血症（MMA）方面，Eric 說明，該疾病是一種罕見體染色體隱性酸血症，起因於 MUT 基因的改變，該基因負責提供製造甲基丙二酸輔酶 A 互變酶的訊息。由於基因變異，互變酶功能受損，導致分子無法正常分解。
MMA 通常在嬰兒期開始出現，往往導致高死亡率與發病率，為一種嚴重的兒科疾病。然而目前尚未有獲准的 MMA 療法。現有的治療措施僅包括限制蛋白質飲食、肉類鹼性物質補充、使用 Carbaglu® 來治療高氨血症，以及肝臟或腎臟移植等。
在進行中的臨床試驗方面，MMA 已累積超過 10.5 病人年的治療經驗。到目前為止，這些臨床試驗的安全性狀況普遍良好，沒有因安全問題而中斷治療，且沒有達到劑量限制毒性標準的事件發生。初步藥效學數據對於降低甲基丙二酸顯示出劑量依賴性的降低。早期的臨床終點結果更顯示出潛在的年化 MDE 頻率和與 MMA 相關住院率有所減少。這部分同樣將繼續招募參與研究的對象，以確定最佳劑量，並與全球監管機構合作推動療法註冊。
mRNA 未來展望
預計在未來五年內推出多達 15 種新藥。這包括針對呼吸道疾病的多款疫苗，例如預計將在 2025 年推出針對老年人的 RSV 疫苗、季節性流感疫苗、Flu/COVID 聯合疫苗，以及新一代的 COVID 疫苗。此外，到 2028 年，莫德納計畫推出能對抗多種病原體的疫苗，涵蓋 RSV、流感、hMPV、CMV、諾羅病毒、EBV（單核細胞增多症）、Lyme 病、水痘帶狀皰疹病毒和單純疱疹病毒等。
在研討會尾聲，Eric 表示：「mRNA 技術的潛力是巨大的，我們只是開始探觸此技術的表面。未來，它將為更多疾病提供個人化與精準治療方案。」這次研討會不僅凸顯 mRNA 療法的多樣性和適應性，而且也強化台灣在全球生物醫藥研究中的地位。
延伸閱讀：一文看懂莫德納：諾貝爾生醫獎的推波助瀾者？©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
