今（20）日，在国家生技研究园区（NBRP）举行的特别研讨会上，莫德纳基因体（Moderna Genomics）总经理黄翊群 Eric Huang 博士，以“超越传染病疫苗：将 mRNA 作为一种新型的治疗方式（Beyond Infectious Disease Vaccines, mRNA as a Therapeutic Modality）”进行演讲。
Moderna 推出 mRNA 平台孵化器网络以促进澳洲 mRNA 研究（基因线上国际版）演讲开头，Eric 提出 mRNA 医疗四大优势：包括有潜力满足现今未被满足的医疗需求、提升研发效率、快速发展与增加资本效率。不仅凸显 mRNA 治疗的经济与科学潜力，也强调其具有快速应对全球健康危机的机动性。mRNA 平台结合 mRNA 科学、药物传递技术与生产制造过程，整合平台使得从概念发想到药物开发并完成制造的过程得以加速。
他提到 mRNA 技术在 3 种不同应用范畴中展现潜力。首先是在传染病疫苗领域的 COVID、呼吸道融合病毒（RSV）和流感疫苗，表明 mRNA 技术能够有效地开发预防性疫苗。其次，在癌症治疗方面，已在黑色素瘤辅助治疗中证明疗效。最后，对于罕见疾病，mRNA 技术也显示出在细胞内疗法上的应用潜力，包括对苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症和糖原贮积病 1a 型的治疗（详见下文）。
呼吸道疾病疫苗的创新发展：从单一病毒疫苗到组合性疫苗的转变
在呼吸道系统疾病疫苗方面，Eric 指出，为满足区域性市场需求，COVID-19 疫苗持续不断更新，包括次世代疫苗 mRNA-1283，以及双价疫苗 Bivalents 214/222 和 Spikevax mRNA-1273/1273.15。在流感方面，莫德纳迅速引进新变异株以应对快速变动，包括新型神经氨酸酶抑制剂 NAI-1002/30，以及四价与五价疫苗。在 RSV 方面，则针对包括婴儿和儿童的 mRNA-1345。
对于呼吸道疫苗的开发典范转移，Eric 提出“组合性疫苗（Combination Vaccines）”的概念，涵盖从第一代单一病毒疫苗提供风险最高的人群，针对季节性呼吸道病毒的保护。到第二代单一病毒疫苗的强化，具有更佳的效力、改良耐受性、产品储存等。而在组合性疫苗方面，不仅具有不亚于单一病毒疫苗的效果，还提高病人便利性，同时也对支付者或医疗系统具有额外的价值。旨在透过开发新一代疫苗和组合疫苗来应对市场缺口，提供更广泛的保护，同时提高效力与使用便利性。
癌症治疗的创新进展：个体化新抗原治疗与组合免疫策略的临床应用
在癌症治疗的 3 个关键领域中，Eric 说明，在新型蛋白质中，使用双特异抗体作为 T 细胞吸附剂（T-cell Engagers）提升标靶癌细胞的专一性，改善癌症治疗精准度与疗效。在癌症疫苗领域，则着重于抗原提呈细胞（APC）、人为加工 T 细胞与癌细胞的相互作用，特别是用于增强 CAR-T 细胞疗法的疫苗，旨在提高 CAR-T 细胞对癌细胞的识别与攻击能力。最后，在骨髓细胞治疗方面，于骨髓细胞中表达嵌合抗原受体（CAR），形成 in vivo CAR-M 的新型疗法，可以改善骨髓细胞对癌症的治疗反应。
Eric 提出，在癌症治疗开发方面的 3 大共同特点，包括：能够引发特定的 T 细胞免疫反应、在药物传递机制具有足够的安全数据支持、与传统治疗相比需具有低程度（Low-graded）、自限性（Self-limited）的安全性指标，他强调开发肿瘤学疗法时特定免疫反应的重要性，同时也突显莫德纳的治疗策略相对于传统治疗的安全性优势。
目前正在进行的肿瘤学治疗计划，Eric 说道，包括个体化新生抗原治疗（Individualized Neoantigen Therapy，INT）（mRNA-4157），这是针对辅助黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的三期试验，并将额外适应症也纳入考量。此外，正在进行一期试验的疫苗，包含三重组合（mRNA-2752）与检查点疫苗（mRNA-4359）。
Eric 举例一项原位导管癌（DCIS）的研究，采用了含有 OX40L、IL-23 和 IL-36γ 的三重药物组合（mRNA-2752）。该研究的步骤包括初步进行核心活组织切片来确定 DCIS 的诊断，并在治疗前进行磁振造影（MRI）。研究参与者根据队列分成不同的治疗组，其中一组仅进行手术前的 MRI 和外科手术切除，而另一组则接受 Pembrolizumab 免疫治疗和 mRNA-2752，每三周一次，共计 2 至 4 剂。此研究旨在透过组织切片进行免疫学检测，以帮助理解这种免疫治疗对 DCIS 的影响，目的是激发身体对癌症的自身免疫反应。
Eric 指出，INT 搭配检查点抑制剂可满足目前未被满足的医疗需求，抗 PD-L1/PD-1 治疗在不同类型的肿瘤中的反应率通常介于 10% 到 30% 之间。INT 的目标是训练免疫反应以识别患者独特的变异特征，显示个体化治疗在癌症治疗中的潜力，特别是在结合检查点抑制剂来增强疗效的时候。
Eric 首先举黑色素瘤例，目前正在试验的 mRNA-4157（V940），旨在针对每位病人独特的肿瘤变异图谱，编码多达 34 种新生抗原。首先从病人的肿瘤和正常组织样本，利用次世代测序（NGS）对病人的肿瘤和正常 DNA 进行测序找出新生抗原，并对病人肿瘤的 RNA 进行测序和 HLA 分型。此外，通过新生抗原选择算法与自动化癌症疫苗设计，对变异、多肽、HLA 类型和新生抗原特征进行注释。最后，根据这些资讯设计针对每位病人的 mRNA 序列，制造个别化的疫苗，并将其用于病人的疫苗治疗。
研究人员探讨 mRNA-4157（V940）与 pembrolizumab 组合治疗相较于仅使用 pembrolizumab 治疗在降低复发或死亡风险方面的效果。试验结果显示，组合疗法能显著降低复发或死亡的风险，具体表现在 12 个月和 18 个月无复发生存期（RFS）数据上。mRNA-4157 加 pembrolizumab 组的 12 个月 RFS 为 83.4%，而单独 pembrolizumab 组为 77.1%；18 个月 RFS 则分别为 78.6% 和 62.2%。此外，这一组合治疗在远处转移或死亡的风险上也表现出显著降低，其中 mRNA-4157 加 pembrolizumab 组的 18 个月无远处转移生存率（DMFS）为 91.8%，相较于仅用 pembrolizumab 组的 76.8%。这些数据强调了 mRNA-4157 和 pembrolizumab 组合免疫治疗策略在提高无复发生存期和减少远处转移或死亡风险方面的显著性和潜在效益。
而在一项针对 NSCLC 病人进行的 INT 研究中，观察到治疗后 CD8 T 细胞对特定新生抗原的反应显著增加。根据研究结果显示，在 18 种主要组织相容性复合体（MHC）目标新生抗原中，有 10 种出现了超过 3 倍的新生抗原特异性 CD8 T 细胞增加，其中被疫苗活化 CD8 T 细胞主要皆为那些与特定新生抗原结合较为紧密的（小于 500 奈米）。
研究数据显示，与黑色素瘤相比，NSCLC 中新生抗原的呈现可能在临床上产生优于单独检查点封锁的结果。在使用 mRNA-4157 单药治疗的早期阶段 NSCLC 患者中，观察到对选定新生抗原的 T 细胞反应，且所有 11 名患者在第一阶段研究期间未出现复发。
这些发现凸显 mRNA-4157 在 NSCLC 辅助治疗中的潜在效用，尤其在提升 T 细胞反应和可能改善患者长期存活率方面的潜力。因此，预计将进行更深入的三期试验，以进一步探究 mRNA-4157 在 NSCLC 治疗上的应用效果。
罕见疾病治疗的创新进展：脂质奈米粒子应用与临床试验策略
在罕见疾病治疗开发方面，Eric 说明开发策略的 3 个共通特点，包括：将脂质奈米粒子（LNPs）与特定指标相配对，尤其是在肝脏和肺部的治疗应用；采用常见的 LNP 数据；以及采用类似的试验设计元素。这反映 2 项重点，首先是载体系统的设计能优化目标组织药物传递效果，此外是使用共通的平台以提高研究效率与一致性。
Eric 透漏在未来 5 年内，预计推出多达 4 种罕见疾病产品，包含：丙酸血症（Propionic Acidemia, PA）、苯酮尿症（Phenylketonuria, PKU）、甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia, MMA）与糖原储存病（Glycogen Storage Disease, GSD1a）。
其中，Eric 特别说明两大疾病的成因与临床试验现况。针对 PA 的 mRNA 治疗（mRNA-3927），是一种编码细胞内酶的治疗方法。 PA 是由 PCCA 和 PCCB 基因的变异所导致，这些基因负责提供制造丙酮酸辅酶 A 羧化酶（PCC）两个亚基的讯息。当 PCCA 或 PCCB 基因发生变化时，会影响 PCC 酶的正常功能，阻止丙酮酸辅酶 A 的正常分解过程。因此，丙酮酸辅酶 A 和其他有害化合物在体内累积，引起急性代谢失偿事件，对大脑和其他器官造成损害，从而导致与 PA 相关的严重健康问题。
目前该试验已累积超过 19.1 病人年的治疗时长。至目前为止，在安全性方面，该疗法通常耐受性良好，并没有达到协议中所定义的剂量限制性毒性标准。在临床终点的早期结果方面，与治疗前相比，观察到年化严重忧郁发作频率（Annualized MDE Frequency）和与 PA 相关的住院次数的减少。在开放标签延伸研究方面，大多数患者选择继续参与，以进一步评估疗效和安全性。下一步将继续招募研究对象，同时找出最适剂量，并与全球监管机构合作，以取得更多的注册资格。
在甲基丙二酸血症（MMA）方面，Eric 说明，该疾病是一种罕见体染色体隐性酸血症，起因于 MUT 基因的改变，该基因负责提供制造甲基丙二酸辅酶 A 互变酶的讯息。由于基因变异，互变酶功能受损，导致分子无法正常分解。
MMA 通常在婴儿期开始出现，往往导致高死亡率与发病率，为一种严重的儿科疾病。然而目前尚未有获准的 MMA 疗法。现有的治疗措施仅包括限制蛋白质饮食、肉类碱性物质补充、使用 Carbaglu® 来治疗高氨血症，以及肝脏或肾脏移植等。
在进行中的临床试验方面，MMA 已累积超过 10.5 病人年的治疗经验。到目前为止，这些临床试验的安全性状况普遍良好，没有因安全问题而中断治疗，且没有达到剂量限制毒性标准的事件发生。初步药效学数据对于降低甲基丙二酸显示出剂量依赖性的降低。早期的临床终点结果更显示出潜在的年化 MDE 频率和与 MMA 相关住院率有所减少。这部分同样将继续招募参与研究的对象，以确定最佳剂量，并与全球监管机构合作推动疗法注册。
mRNA 未来展望
预计在未来五年内推出多达 15 种新药。这包括针对呼吸道疾病的多款疫苗，例如预计将在 2025 年推出针对老年人的 RSV 疫苗、季节性流感疫苗、Flu/COVID 联合疫苗，以及新一代的 COVID 疫苗。此外，到 2028 年，莫德纳计画推出能对抗多种病原体的疫苗，涵盖 RSV、流感、hMPV、CMV、诺罗病毒、EBV（单核细胞增多症）、Lyme 病、水痘带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒等。
在研讨会尾声，Eric 表示：“mRNA 技术的潜力是巨大的，我们只是开始探触此技术的表面。未来，它将为更多疾病提供个人化与精准治疗方案。”这次研讨会不仅凸显 mRNA 疗法的多样性和适应性，而且也强化台湾在全球生物医药研究中的地位。
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